Zašto rak pluća ne reaguje dobro na imunoterapiju

Zašto rak pluća ne reaguje dobro na imunoterapiju

Imunoterapija — tretman lekovima koji stimuliše imuni sistem da napadne tumore — dobro funkcioniše protiv nekih vrsta raka, ali je pokazao mešoviti uspeh protiv raka pluća.

Nova studija sa MIT-a pomaže da se rasvetli zašto imuni sistem ima tako slab odgovor na rak pluća, čak i nakon lečenja lekovima za imunoterapiju. U studiji na miševima, istraživači su otkrili da bakterije koje se prirodno nalaze u plućima pomažu u stvaranju okruženja koje potiskuje aktivaciju T-ćelija u limfnim čvorovima blizu pluća.

Istraživači nisu pronašli takvu vrstu imunosupresivnog okruženja u limfnim čvorovima u blizini tumora koji rastu u blizini kože miševa. Nadaju se da bi njihova otkrića mogla da dovedu do razvoja novih načina za jačanje imunološkog odgovora na tumore pluća.

Diplomirana studentica MIT-a Marija Zagorulja je glavni autor rada, koji se danas pojavljuje u časopisu Immuniti.

„Postoji funkcionalna razlika između odgovora T-ćelija koji su montirani u različitim limfnim čvorovima. Nadamo se da ćemo identifikovati način da se suprotstavimo tom supresivnom odgovoru, tako da možemo ponovo aktivirati T ćelije koje ciljaju tumor pluća“, kaže Stefani Spranger, pomoćnik profesora biologije Hauard S. i Linda B. Stern za razvoj karijere, član MIT-ovog Koh instituta za integrativno istraživanje raka, i stariji autor nove studije.

Dugi niz godina naučnici su znali da ćelije raka mogu da šalju imunosupresivne signale, što dovodi do fenomena poznatog kao iscrpljenost T-ćelija. Cilj imunoterapije protiv raka je da podmladi te T ćelije kako bi mogle ponovo da napadaju tumore.

Jedna vrsta lekova koji se obično koristi za imunoterapiju uključuje inhibitore kontrolnih tačaka, koji uklanjaju kočnice iscrpljenih T ćelija i pomažu da se ponovo aktiviraju. Ovaj pristup je dobro funkcionisao kod karcinoma kao što je melanom, ali ne i kod raka pluća.

Sprangerov nedavni rad ponudio je jedno moguće objašnjenje za ovo: otkrila je da neke T ćelije prestaju da rade čak i pre nego što dođu do tumora, zbog neuspeha da se aktiviraju u ranom razvoju. U radu iz 2021. godine identifikovala je populacije disfunkcionalnih T ćelija koje se mogu razlikovati od normalnih T ćelija po obrascu ekspresije gena koji ih sprečava da napadaju ćelije raka kada uđu u tumor.

„Uprkos činjenici da se ove T ćelije razmnožavaju i da se infiltriraju u tumor, nikada nisu dobile dozvolu da ubijaju“, kaže Spranger.

U novoj studiji, njen tim se dalje bavio ovim neuspehom aktivacije, koji se javlja u limfnim čvorovima, koji filtriraju tečnosti koje se odvode iz obližnjih tkiva. Limfni čvorovi su mesto gde „T ćelije ubice“ nailaze na dendritske ćelije, koje predstavljaju antigene (tumorske proteine) i pomažu da se aktiviraju T ćelije.

Da bi istražio zašto neke T ćelije ubice ne uspevaju da se pravilno aktiviraju, Šprangerov tim je proučavao miševe kojima su tumori implantirani bilo u pluća ili u bok. Svi tumori su bili genetski identični.

Istraživači su otkrili da su T ćelije u limfnim čvorovima koji odvode iz tumora pluća naišle na dendritske ćelije i prepoznale tumorske antigene koje te ćelije prikazuju. Međutim, ove T ćelije nisu uspele da se u potpunosti aktiviraju, kao rezultat inhibicije druge populacije T ćelija koja se zove regulatorne T ćelije.

Ove regulatorne T ćelije su se snažno aktivirale u limfnim čvorovima koji se odvode iz pluća, ali ne i u limfnim čvorovima u blizini tumora koji se nalaze u boku, otkrili su istraživači. Regulatorne T ćelije su normalno odgovorne za osiguranje da imuni sistem ne napada sopstvene ćelije tela. Međutim, istraživači su otkrili da ove T ćelije takođe ometaju sposobnost dendritskih ćelija da aktiviraju T ćelije ubice koje ciljaju tumore pluća.

Istraživači su takođe otkrili kako ove regulatorne T ćelije potiskuju dendritične ćelije: uklanjanjem stimulativnih proteina sa površine dendritskih ćelija, što ih sprečava da budu u stanju da uključe aktivnost T-ćelija ubica.

Dalja istraživanja su otkrila da je aktivacija regulatornih T ćelija vođena visokim nivoom interferona gama u limfnim čvorovima koji se odvode iz pluća. Ovaj signalni molekul se proizvodi kao odgovor na prisustvo komenzalnih bakterija – bakterija koje normalno žive u plućima bez izazivanja infekcije.

Istraživači još nisu identifikovali vrste bakterija koje izazivaju ovaj odgovor ili ćelije koje proizvode interferon gama, ali su pokazali da kada su tretirali miševe antitelom koje blokira interferon gama, oni mogu da povrate aktivnost T ćelija ubica.

Interferon gama ima različite efekte na imunološku signalizaciju, a njegovo blokiranje može umanjiti ukupni imuni odgovor protiv tumora, tako da njegova upotreba za stimulaciju T ćelija ubica ne bi bila dobra strategija za upotrebu kod pacijenata, kaže Spranger. Njena laboratorija sada istražuje druge načine da pomogne u stimulisanju odgovora T ćelija ubice, kao što je inhibicija regulatornih T ćelija koje potiskuju odgovor T ćelija ubice ili blokiranje signala komenzalnih bakterija, kada ih istraživači identifikuju.