Nova studija koja je koristila uvide iz laboratorije za pokretanje kliničkog ispitivanja za pacijente sa teškim oblikom kolorektalnog karcinoma poboljšala je odgovor pacijenata na lečenje i dala je ključne uvide sa širokim značajem za druge oblike raka.
Predvođeni istražiteljima iz Mass General Cancer Center-a, članom Mass General Brigham-a, kliničko ispitivanje faze 2 sa dokazom koncepta uključivalo je 37 pacijenata sa BRAF V600 mutacijama, koje se nalaze u oko 10 procenata kolorektalnih karcinoma. Rad predstavlja prvo kliničko ispitivanje koje kombinuje imunoterapiju i ciljanu terapiju za ovu populaciju pacijenata.
U radu objavljenom u Nature Medicine, tim izveštava o dugotrajnom odgovoru među pacijentima koji su reagovali na kombinovani tretman i otkriva kako ciljana terapija može da sarađuje sa imunoterapijom za bolje rezultate.
„Imunoterapija i ciljana terapija predstavljaju dva najveća otkrića u lečenju raka u poslednjoj deceniji“, rekao je ko-korespondent, dr Rajan Korkoran, dr, direktor programa Centra za gastrointestinalni rak i lekar-istraživač u Mass Generalu. Cancer Center. „Kombinovanjem ova dva pristupa, videli smo dramatičan porast pacijenata koji su reagovali na lečenje i neviđenu izdržljivost, sa 18 procenata pacijenata koji su ostali u ispitivanju godinu dana ili više.“
„Naši nalazi sugerišu da postoji ogroman potencijal da ove dve terapije sarađuju kada se daju zajedno“, rekao je ko-korespondentni autor dr Nir Hakoen, direktor MGH Centra za imunoterapiju raka. „Ovo zaslužuje dalja klinička istraživanja i pretkliničke eksperimente kako bi se odredio najbolji ciljani pristup za povećanje imunološke reaktivnosti protiv kolorektalnog karcinoma sa mutiranim BRAF-om.“
BRAF mutacije se javljaju kod mnogih vrsta karcinoma, najčešće kod melanoma. BRAF je komponenta MAPK signalnog puta — lanca proteina koji, kada je poremećen genetskim mutacijama, može dovesti do nekontrolisanog rasta ćelija. Nekoliko lekova za lečenje raka je razvijeno da ciljaju komponente puta.
Kod melanoma, BRAF inhibitori su bili veoma efikasni, pri čemu je većina pacijenata pokazala jak početni odgovor na lek. Ali odgovor na BRAF inhibitore javlja se kod manje od 5 procenata pacijenata sa kolorektalnim karcinomom kod kojih je BRAF mutiran. Imunoterapija — koja je takođe bila izuzetno efikasna protiv nekih vrsta raka — generalno nije dobro funkcionisala protiv kolorektalnog karcinoma (sa izuzetkom oko 4 procenta karcinoma sa neobičnom osobinom poznatom kao mikrosatelitska nestabilnost).
Corcoran, Hacohen i kolege su crpili inspiraciju za kliničko ispitivanje iz zapažanja uočenih u pretkliničkim modelima. U ovim modelima, istraživači su videli znake da inhibitori koji ciljaju MAPK put, uključujući BRAF, mogu poboljšati odgovor imunog sistema. Na osnovu ovih zapažanja, tim je istražio da li kombinovanje terapije koja cilja BRAF može poboljšati efikasnost imunoterapije.
Da bi istražili ovu potencijalnu kooperativnost, istraživači su analizirali uzorke prikupljene od 71 pacijenta pre i tokom ranije kliničke studije u kojoj su pacijenti primali samo BRAF ciljanu terapiju. Koristeći jednoćelijsko sekvenciranje RNK, tim je tražio molekularne promene do kojih je došlo usled tretmana. Na osnovu onoga što su videli, započeli su kliničko ispitivanje u kojem su pacijenti sa specifičnom mutacijom BRAF poznatom kao V600E primali BRAF inhibitor dabrafenib, MEK inhibitor trametinib i imunoterapeutski lek spartalizumab.
Studija je ispunila svoju primarnu krajnju tačku, sa potvrđenom stopom odgovora od 24,3 procenta pacijenata (u poređenju sa stopom odgovora od samo 7 procenata u prethodnom ispitivanju gde su pacijenti lečeni samo istim ciljanim terapijama). Tim je takođe video obećavajuće rezultate u jednoj od sekundarnih krajnjih tačaka ispitivanja: izdržljivosti.
Kada su BRAF ili MEK inhibitori davani pacijentima sa kolorektalnim karcinomom sa BRAF mutacijama u prošlosti, čak i među onima koji su odgovorili, klinička korist je bila kratkog veka. Ali kombinovani tretman je povećao izdržljivost sa srednjim preživljavanjem bez progresije od 5 meseci (u odnosu na 3,5 meseca samo sa BRAF/MEK), pri čemu je 57 procenata pacijenata ostalo na lečenju duže od 6 meseci, a 18 procenata duže od godinu dana.
Tim je takođe izvršio jednoćelijsko sekvenciranje RNK na uzorcima prikupljenim pre i 15. dana kombinovanog tretmana. Za pacijente koji su imali bolje kliničke ishode, istraživači su videli povećanje intrinzičnih imunoloških programa tumorskih ćelija i potpuniju inhibiciju MAPK. Ovo sugeriše da poboljšanje inhibicije MAPK, možda fokusiranjem na druge ciljeve lečenja na putu, može dovesti do većeg imunološkog odgovora i poboljšanja lečenja u celini. Druga klinička ispitivanja su trenutno u toku kako bi se ovo dodatno istražilo.
Corcoran kaže da implikacije rada mogu ići daleko od raka debelog creva.
„Za skoro svaki tip raka, veliki procenat tumora će imati mutacije na MAPK putu“, rekao je on. „Naš rad sugeriše da bi kombinovanje drugih tretmana koji ciljaju ovaj put sa imunoterapijom moglo dovesti do kooperativnog, poboljšanog imunološkog odgovora koji može poboljšati ishode za pacijente.“
