Koristeći nove tehnike mašinskog učenja, istraživači sa UC San Francisco (UCSF), u saradnji sa timom u IBM Research-u, razvili su virtuelnu molekularnu biblioteku od hiljada „komandnih rečenica“ za ćelije, zasnovanu na kombinacijama „reči“ koje su vodile projektovanje imune ćelije da traže i neumorno ubijaju ćelije raka.
Rad, objavljen onlajn 8. decembra 2022, u časopisu Science , predstavlja prvi put da su tako sofisticirani računarski pristupi primenjeni na oblast koja je do sada uglavnom napredovala kroz ad hoc petljanje i inženjering ćelija sa postojećim — umesto sintetizovanim — molekulima.
Napredak omogućava naučnicima da predvide koje elemente — prirodne ili sintetizovane — treba da uključe u ćeliju da bi joj dali precizno ponašanje potrebno za efikasan odgovor na složene bolesti.
„Ovo je vitalna promena za ovu oblast“, rekao je Vendell Lim, Ph.D., uvaženi profesor ćelijske i molekularne farmakologije Bajersa, koji rukovodi Institutom za dizajn ćelija UCSF i vodi studiju. „Samo posedovanjem te moći predviđanja možemo doći do mesta gde možemo brzo da dizajniramo nove ćelijske terapije koje sprovode željene aktivnosti.“
Veliki deo terapijskog ćelijskog inženjeringa uključuje odabir ili stvaranje receptora koji će, kada se dodaju ćeliji, omogućiti da izvrši novu funkciju. Receptori su molekuli koji premošćuju ćelijsku membranu da bi osetili spoljašnje okruženje i daju ćeliji uputstva o tome kako da reaguje na uslove okoline.
Stavljanje pravog receptora u tip imunološke ćelije zvane T ćelije može je reprogramirati da prepozna i ubije ćelije raka. Ovi takozvani himerni antigenski receptori (CAR) su efikasni protiv nekih karcinoma, ali ne i drugih.
Lim i glavni autor Kajl Danijels, doktor nauka, istraživač u Limovoj laboratoriji, fokusirali su se na deo receptora koji se nalazi unutar ćelije, koji sadrži nizove aminokiselina, koji se nazivaju motivi. Svaki motiv deluje kao naredba „reč“, usmeravajući radnju unutar ćelije. Način na koji su ove reči spojene u „rečenicu“ određuje koje će komande ćelija izvršiti.
Mnoge današnje CAR-T ćelije su konstruisane sa receptorima koji im upućuju da ubiju rak, ali i da naprave pauzu nakon kratkog vremena, slično kao da kažu: „Uklonite neke lažne ćelije i onda odahnite“. Kao rezultat, rak može nastaviti da raste.
Tim je verovao da bi kombinovanjem ovih „reči“ na različite načine mogli da generišu receptor koji bi omogućio ćelijama CAR-T da završe posao bez pauze. Napravili su biblioteku od skoro 2.400 nasumično kombinovanih komandnih rečenica i testirali stotine njih u T ćelijama da vide koliko su efikasni u borbi protiv leukemije.
Zatim, Daniels se udružio sa računarskim biologom Simone Bianco, Ph.D., menadžerom istraživanja u IBM Almaden istraživačkom centru u vreme studije i sada direktorom računarske biologije u Altos Labs. Bianco i njegov tim, istraživači dr Sara Kaponi, takođe u IBM Almedenu, i Shangiing Vang, dr, koji je tada bio postdoktor na IBM-u, a sada je u Altos Labs, primenili su nove metode mašinskog učenja na podatke da generišu potpuno nove receptorske rečenice za koje su predvideli da će biti efikasnije.
„Promenili smo neke reči rečenice i dali joj novo značenje“, rekao je Danijels. „Prediktivno smo dizajnirali T ćelije koje su ubile rak bez odmora jer im je nova rečenica rekla: ‘Uklonite te lažne tumorske ćelije i nastavite sa tim’.“
Uparivanje mašinskog učenja sa ćelijskim inženjeringom stvara sinergističku novu istraživačku paradigmu.
„Celina je definitivno veća od zbira njenih delova“, rekao je Bjanko. „To nam omogućava da dobijemo jasniju sliku ne samo o tome kako da dizajniramo ćelijske terapije, već i da bolje razumemo pravila koja su u osnovi samog života i kako živa bića rade ono što rade.
S obzirom na uspeh rada, dodao je Kaponi, „Proširićemo ovaj pristup na raznolik skup eksperimentalnih podataka i nadamo se da ćemo redefinisati dizajn T-ćelija.“
Istraživači veruju da će ovaj pristup doneti ćelijske terapije za autoimunost, regenerativnu medicinu i druge primene. Daniels je zainteresovan za dizajniranje samoobnavljajućih matičnih ćelija kako bi se eliminisala potreba za darovanom krvlju.
Rekao je da se prava moć računarskog pristupa proteže dalje od pravljenja komandnih rečenica, do razumevanja gramatike molekularnih instrukcija.
„To je ključ za pravljenje ćelijskih terapija koje rade upravo ono što mi želimo da rade“, rekao je Daniels. „Ovaj pristup olakšava skok od razumevanja nauke do inženjeringa njene primene u stvarnom životu.“
