Istraživači na Univerzitetu u Mičigenu za zdravlje Rogel Cancer Center otkrili su ključni razlog zašto tipično normalni protein ide po zlu i podstiče rak.
Otkrili su da protein NSD2 menja funkciju androgenog receptora, važnog regulatora normalnog razvoja prostate. Kada se androgeni receptor veže za NSD2, on izaziva brzu deobu i rast ćelija, što dovodi do raka prostate. Studija, objavljena u Nature Genetics, može predložiti novi način terapeutskog ciljanja raka prostate.
Nalazi osvetljavaju fenomen koji ranije nije bio shvaćen. Normalna funkcija androgenog receptora je da definiše razvoj prostate. On govori ćelijama da prestanu da rastu i održavaju normalnu prostatu. Ali kod raka, androgeni receptor radi suprotno: govori ćelijama da nastave da rastu i podstiču razvoj raka.
„Naša studija je jedno od prvih molekularnih objašnjenja za ovu funkcionalnu dualnost androgenog receptora“, rekao je prvi autor studije Abhijit Parolia, Ph.D., Rogel saradnik i docent za patologiju na Mičigenskoj medicini. „NSD2 je saradnik androgenog receptora specifičan za rak koji u suštini menja svoju aktivnost kako bi podržao razvoj raka prostate.
Istraživači su počeli sa CRISPR skriningom kako bi potražili kofaktore uključene u androgeni receptor i rak prostate. Oni su pretražili enhanzozom, kompleks više proteina, uključujući faktore transkripcije i druge epigenetske faktore, koji se okupljaju na DNK na određenim mestima da bi pokrenuli ekspresiju gena. Uporedili su ovo sa onim što se zove neo-enhanceozom. To je analogna mašinerija, ali faktori transkripcije koji izazivaju rak pronalaze svoj put, reorganizuju pažljivo sastavljanje i pokreću ekspresiju programa koji izazivaju rak.
Receptor androgena obično se nalazi duž specifične linije mesta unutar DNK. Kada je NSD2 prisutan, on preuređuje mesto na DNK receptoru androgenog „pojačanja“, postavljajući ga pored mesta na kojima se nalaze poznati geni i pokretači koji izazivaju rak.
„Ovo je mašina oko gena za koje znamo da su uključeni u razvoj raka prostate, uključujući androgene receptore, ERG i FOKSA1. Svi oni koriste ovu mašineriju za regulisanje onkogene ekspresije. Sada radimo na indirektnom ciljanju gena od interesa tako što utiču na ove epigenetske komponente kao što je NSD2“, rekao je ko-stariji autor studije Arul M. Chinnaiian, MD, Ph.D., direktor Mičigenskog centra za translacionu patologiju i profesor patologije S.P. Hicks na medicini u Mičigenu.
Istraživači su otkrili da se NSD2 eksprimuje u ćelijama raka prostate, ali ne i u normalnim ćelijama prostate. Ranije je poznato da je NSD2 uključen u metastatski rak prostate. Ovo je prva studija koja pokazuje da je od suštinskog značaja za najraniju fazu razvoja raka prostate.
Tim je koristio više metoda da sruši ili zaustavi ekspresiju NSD2 u ćelijama raka prostate i otkrio je da to vraća ćelije u normalnije stanje, usporavajući rast i širenje kancerogenih ćelija, ali ne eliminišući rak. Srodni protein nazvan NSD1 radi zajedno sa NSD2, otkrili su.
Jedinjenje koje razgrađuje i NSD1 i NSD2 uspešno je uništilo ćelijske linije raka prostate. Degrader je ciljao ćelije raka specifično bez uticaja na normalne ćelije. Potrebno je više rada da bi se poboljšao degrader, pošto početna verzija nije mogla da se prevede na model miša.
„Degradacijom NSD1 i NSD2 možemo direktnije ciljati rak i izbeći normalno tkivo“, rekao je Chinnaiian. „Naša studija sugeriše da ako smo u mogućnosti da razvijemo NSD1/2 ciljane agense, oni bi potencijalno mogli da se kombinuju sa antagonistima androgenih receptora koje je odobrila FDA i da imaju sinergistički efekat u pogledu lečenja.“
Više informacija: NSD2 je neophodna podjedinica AR/FOKSA1 neo-enhanceosoma u promovisanju tumorigeneze prostate, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01893-6 , vvv.nature.com/articles/s41588-024-01893-6
Istražite dalje
