Studija koju su vodili istraživači iz Centra za rak Memorial Sloan Kettering (MSK) i Veill Cornell Medicine otkrila je novu vezu između ćelija raka i imunološkog sistema i pokazuje kako rak može sebično da otme normalno koristan imunološki put.
Obično, aktivacija ovog ključnog imunološkog puta – koji se zove STING put – pokreće snažan inflamatorni odgovor koji štiti telo od stranih i nezdravih ćelija. Ali produžena aktivacija istog puta dovodi do desenzibilizacije i na kraju do „ponovo ožičenja“ ćelijske signalizacije, što pomaže i podstiče širenje raka, otkrili su istraživači.
„Možda mislite o tome kao o alarmu za automobile“, rekao je dr Samjuel Bahum, istraživač i radijacioni onkolog u MSK-u, i jedan od dva viša autora studije. „Ako se retko isključuje, to će privući vašu pažnju. Ali ako se stalno gasi, navići ćete se na to i isključiti ga.“
Nalazi, koji su objavljeni u časopisu Nature, pomažu da se objasni zašto su lekovi za aktiviranje STING-a (poznati kao agonisti STING-a) bili neuspešni u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa uznapredovalim rakom, i sugerišu, suprotno intuiciji, da bi mnogi pacijenti mogli imati koristi od lekova koji blokiraju STING. aktivacija (STING inhibitori).
„Uloženi su milioni dolara u lekove koji aktiviraju STING put u borbi protiv raka, a do sada u kliničkim ispitivanjima, oni nisu pokazali značajnu efikasnost protiv raka,“ rekao je dr Bakhum. „U laboratoriji, ovi lekovi su mnogo obećavali—ali u jednom ispitivanju od 47 pacijenata, postojala su samo dva čiji su karcinomi čak pokazali delimičan odgovor. U drugom ispitivanju sa više od 100 pacijenata koji su kombinovali agoniste STING-a sa drugom imunoterapijom, ukupna stopa odgovora bila je 10 procenata. Dakle, pitanje koje je pokretalo ovo istraživanje je bilo: ‘Zašto oni ne rade uprkos takvim obećanjima u pretkliničkom okruženju?’
Otkrića tima su bila moguća kroz razvoj inovativnog računarskog alata u laboratoriji drugog starijeg autora studije, dr Ešli Launi, docenta fiziologije i biofizike i člana Instituta za računarsku biomedicinu u Veill Cornell Medicine. Nazvan ContactTracing, pristup predviđa interakcije između ćelije i takođe ispituje kako različite ćelije reaguju na stimuluse u rastućim tumorima.
Preslikavajući interakcije u obrazac sličan mandali, alat je otkrio da dugotrajna aktivacija STING puta dovodi do promena u ćelijskoj signalizaciji koja privlači ćelije koje potiskuju imuni odgovor na područje ui oko tumora.
„Ovo nije samo još jedan alat za dokumentovanje da li tip ćelije A može da stupi u interakciju sa ćelijskim tipom B“, rekao je dr Laughnei, koji je takođe član Centra za rak Sandra i Edvarda Majera u Veill Cornell Medicine. „Gledamo da li i kako ove interakcije zapravo utiču na ćeliju koja prima signal.“
U središtu istraživanja je fenomen poznat kao hromozomska nestabilnost.
„To je karakteristika raka, posebno uznapredovalog karcinoma, gde normalan proces deobe ćelija ide naopako“, rekao je dr Bakhum, čija je laboratorija deo Programa humane onkologije i patogeneze u MSK.
Ako su hromozomi uputstvo za upotrebu za telo, to je kao da neke ćelije završe sa puno dupliranih i/ili stranica koje nedostaju, objašnjava on.
„Znali smo da je hromozomska nestabilnost važan pokretač sposobnosti širenja raka, inače poznatog kao metastaze“, rekao je dr Bakhum. „Ovde smo otkrili da imuni sistem igra centralnu ulogu u ovom procesu.“
Prethodna saradnja između istraživača iz MSK i Veill Cornell Medicine, koja je takođe objavljena u Nature, pokazala je da složeni lanac događaja izazvan hromozomskom nestabilnošću dovodi do promena u ćelijama koje izazivaju metastaze raka.
„Ta studija je urađena na miševima sa delimično oslabljenim imunitetom“, rekao je dr Bakhum. „Dakle, to zaista nije bilo ni ovde ni tamo u smislu razumevanja uloge imunog sistema.“
Da bi se shvatila uloga imunog sistema, nova studija je koristila mišje modele raka koji su ili imali potpuno funkcionalan imuni sistem ili znatno oslabljen imuni sistem. Takođe je posmatrao tumorske ćelije sa visokim i niskim nivoom hromozomske nestabilnosti, kao i ćelije kojima nedostaje STING1 gen, koji čini protein pod nazivom STING, koji aktivira inflamatorni odgovor kada otkrije strane molekule DNK u citoplazmi.
„Otkrili smo da je efekat u velikoj meri zavisio od imunog sistema“, rekao je dr Bakhum. „U suštini, postoji zlokobna saradnja između ćelija raka sa hromozomskom nestabilnošću i imunih ćelija – a tu saradnju pokreće STING.“
Rezultati sa mišjih modela raka su zatim potvrđeni u zdravim ćelijama i uzorcima tumora od ljudskih pacijenata.
Na primer, istraživači su tretirali jednostavnu vrstu ćelije, poznatu kao fibroblast, sa STING agonistom – osnovom za lekove razvijene za ljudske pacijente – i primetili snažan početni imuni odgovor.
„Ali do petog dana, u suštini više nemate imuni odgovor“, rekao je dr Bakhum. „Ćelije su postale desenzibilizovane na ovaj proinflamatorni put veoma brzo – odražavajući odgovor koji smo videli u ćelijama raka. Umesto toga, ćelije su počele da signaliziraju puteve odgovora na stres koji su prigušili imuni odgovor, što je imalo suprotan efekat.
Naučnici su koristili tehniku zvanu jednoćelijsko sekvenciranje da bi razumeli sve različite ćelijske igrače ui oko tumora (koji se takođe naziva mikrookruženje tumora). Tehnika omogućava detaljnu analizu svih mnogih tipova uključenih ćelija—kao što su makrofagi, T ćelije, B ćelije, neutrofili i tumorske ćelije—i ligandi i receptori koje oni eksprimiraju.
Posebno, da bi komunicirale, ćelije tipično emituju ligande koji se vezuju za komplementarne receptore na površini ciljnih ćelija, čime se pokreće promena ponašanja ciljne ćelije. Dok većina metoda predviđa interakcije između ćelije i ćelije zasnovane samo na uzajamnoj ekspresiji komplementarnih parova ligand-receptor, istraživački tim se fokusirao na to da li njihova interakcija zapravo menja ćeliju koja prima signal.
„Jedan od naših najvažnijih nalaza bio je da promena nivoa hromozomske nestabilnosti ili aktivacija STING-a dramatično menja odgovore u okruženju ui oko tumora“, rekao je dr Loni.
A da bi razumeli te uticajne interakcije između ćelija raka i različitih imunih ćelija, istraživači su razvili ContactTracing. Po dizajnu, alat koristi varijabilnost biologije u stvarnom svetu bez potrebe za prethodnim znanjem.
Metoda se zasniva na jednostavnoj pretpostavci da u datom tumoru postoji inherentna biološka raznolikost – neće svaka ćelija raka lučiti isti vezujući molekul ili ligand. I neće svaka imunska ćelija da eksprimira pravi receptor za taj ligand, objasnio je dr Laughnei.
Dakle, upoređivanjem ćelija koje su u interakciji sa onima koje nisu, alat daje naučnicima jasniju sliku o tome šta se tačno menja interakcijom između njih.
„Kada pogledate efekte koji izazivaju odgovor u mikrookruženju raka, svi ligandi na tim hromozomski nestabilnim ćelijama raka bili su povezani sa specifičnim ćelijskim odgovorom na stres – onim koji slučajno uključuje STING“, rekla je ona.
A kada su iste interakcije ispitane u kontekstu niske hromozomske nestabilnosti ili gde je STING iscrpljen iz ćelija raka, one pokreću drugačiji odgovor – snažan imuni odgovor koji je napao ćelije raka.
Nova metoda za praćenje kontakta bi takođe mogla da pomogne u rasvetljavanju drugih oblasti biologije i bolesti gde su interakcije između ćelije kritične, primetio je dr. Laughnei.
Nalazi studije ukazuju na priliku da se poboljšaju tretmani za mnoge pacijente sa uznapredovalim rakom izazvanim hromozomskom nestabilnošću, rekao je dr Bakhum.
„Čini se da razlog zašto aktiviranje STING-a kod ovih pacijenata nije veoma efikasno je to što je većina ćelija pacijenata već desenzibilizovana na njega zbog uporne aktivacije puta od hromozomske nestabilnosti“, rekao je on. „Kontraintuitivno, ovi pacijenti mogu zapravo imati koristi od inhibicije STING-a.“
Tretman ispitivanih miševa inhibitorima STING smanjio je metastaze izazvane hromozomskom nestabilnošću u modelima melanoma, raka dojke i kolorektalnog karcinoma.
Pored toga, identifikacijom podgrupe pacijenata čiji tumori još uvek mogu da izazovu snažan odgovor na aktivaciju STING-a, lekari bi mogli da izaberu bolje kandidate za STING agoniste, rekao je dr Bakhum.
