Hronični bol često dovodi do depresije, koja povećava patnju i klinički je teško lečiti. Sada, po prvi put, istraživači su otkrili osnovni mehanizam koji pokreće te depresivne sisteme, prema studiji objavljenoj u The Journal of Clinical Investigation.
Mehanizam deluje tako da izazove preosetljivost u delu mozga koji se zove prednji cingularni korteks ili ACC, a poznavanje ovog mehanizma identifikuje potencijalnu terapijsku metu za lečenje hronične depresije izazvane bolom, kaže dr Lingjong Li, i Kimberli Tolias, dr., ko-voditelji istraživanja.
„Hronični bol je glavni, nerešeni zdravstveni problem koji utiče na kvalitet života“, rekao je Li, vanredni profesor na Univerzitetu Alabama na Odeljenju za anesteziologiju i perioperativnu medicinu u Birmingemu. „Nažalost, pacijenti koji pate od hroničnog bola imaju ograničene efektivne mogućnosti lečenja.“
Istraživanje se fokusiralo na protein nazvan Tiam1, koji modulira aktivnost drugih proteina koji pomažu u izgradnji ili uklanjanju citoskeleta ćelija. Konkretno, istraživački timovi Lija i Toliasa, profesora na Medicinskom koledžu Bejlor u Hjustonu, Teksas, otkrili su da hronični bol na mišjem modelu dovodi do aktiviranog Tiam1 u ACC piramidalnim neuronima, što dovodi do povećanog broja bodlji na nervnom dendriti. Dendriti su dodaci u obliku drveta pričvršćeni za telo neurona koji primaju komunikaciju od drugih neurona.
Ova veća gustina kičme povećala je broj veza i snagu tih veza između neurona, promena poznata kao sinaptička plastičnost. Ta povećanja su izazvala preosetljivost i bila su povezana sa depresijom u modelu miša. Preokretanje broja i jačine veza u modelu, korišćenjem antagonista Tiam1, oslobodilo je miševe depresije i smanjene preosetljivosti neurona.
ACC je već bio poznat kao kritično središte za komorbidne simptome depresije u mozgu. Da bi istražio mehanizam za te simptome, tim koji su predvodili Li i Tolias prvo je pokazao da je Tiam1 u ACC aktiviran u dva mišja modela hroničnog bola sa depresivnim ili anksioznim ponašanjem, u poređenju sa kontrolama.
Da bi pokazali da Tiam1 u ACC modulira hronično depresivno ponašanje izazvano bolom, istraživači su koristili molekularne makaze da izbrišu Tiam1 iz ekscitatornih neurona prednjeg mozga miševa. Ovi miševi su bili održivi i plodni i nisu pokazivali grube promene, a i dalje su pokazivali preosetljivost na hronični bol. Međutim, zapanjujuće je da ovi Tiam1 uslovni nokaut miševi nisu pokazali depresivno ili anksiozno ponašanje u pet različitih testova koji mere depresiju ili anksioznost.
Kada su istraživači posebno izbrisali Tiam1 iz ACC neurona, pronašli su iste rezultate kao i šire brisanje prednjeg mozga. Stoga se čini da Tiam1 eksprimiran u neuronima ACC specifično posreduje u ponašanju nalik hroničnom bolu izazvanom depresijom.
Druge studije su utvrdile da su osnovni uzrok depresije izazvane stresom i anksioznih poremećaja promene sinaptičkih veza u regionima mozga uključenim u regulaciju raspoloženja, uključujući prefrontalni korteks, hipokampus i amigdalu. Li i Tolias su pronašli slične promene u dendritskim neuronima u ACC za hronično depresivno ponašanje izazvano bolom – videli su značajno povećanje gustine dendritične kičme i znake povećane izgradnje citoskeleta. Ovo je bilo praćeno povećanim proteinima NMDA receptora i povećanim amplitudama NMDA struja u ACC neuronima, oba povezana sa hiperaktivnošću.
Ove neprilagođene promene nisu primećene kod Tiam1-nokaut miševa.
Istraživači su dalje pokazali da je inhibicija Tiam1 signalizacije sa poznatim inhibitorom ublažila hronično depresivno ponašanje izazvano bolom, bez smanjenja same preosetljivosti na hronični bol. Inhibicija je takođe normalizovala dendritičnu gustinu kičme, izgradnju citoskeleta, nivoe proteina NMDA receptora i amplitude NMDA struje.
Ketamin je lek za koji je poznato da proizvodi brze i trajne efekte slične antidepresivima kod hronične depresije izazvane bolom, bez smanjenja senzorne preosetljivosti. Međutim, njegov mehanizam nije u potpunosti shvaćen. Li, Tolias i kolege su pokazali da su trajni efekti ketamina slični antidepresivima kod hroničnog bola posredovani, barem delimično, blokiranjem ketamina zavisne od Tiam1, maladaptivne sinaptičke plastičnosti u neuronima ACC miša.
„Naš rad pokazuje kritičnu ulogu koju Tiam1 igra u patofiziologiji poremećaja raspoloženja izazvanog hroničnim bolom i trajnim efektima ketamina sličnim antidepresivima, otkrivajući ga kao potencijalnu terapijsku metu za lečenje komorbidnih poremećaja raspoloženja kod hroničnog bola“, rekao je Li. .
Prvi autori studije, „Sinaptička plastičnost posredovana TIAM1 leži u osnovi komorbidnih depresijskih i ketaminskih antidepresivnih akcija kod hroničnog bola“, su Kin Ru i Iungang Lu, Bejlor College of Medicine.
