Steatotično oboljenje jetre (MASLD) povezano sa metaboličkom disfunkcijom – ranije poznato kao „nealkoholna bolest masne jetre“ – pogađa oko 25% svetske populacije. Njegov teški oblik, steatohepatitis povezan sa metaboličkom disfunkcijom (MASH), može dovesti do fibroze jetre, pa čak i otkazivanja jetre. Sa samo jednim odobrenim tretmanom koji je trenutno dostupan, pronalaženje rešenja za MASLD i MASH je ključno.
MASLD i MASH su usko povezani sa gojaznošću, lošom ishranom i nedostatkom vežbanja. Ova stanja dovode do akumulacije masti u jetri, što može izazvati upalu i ožiljke. Vremenom, ovo može napredovati do fibroze i ciroze, što dovodi do ozbiljnog oštećenja jetre. Uprkos njihovoj rasprostranjenosti, postoje ograničene terapijske opcije dostupne za ljude koji pate od MASLD-a i MASH-a.
Drugi problem je smanjen nivo molekula zvanog NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid), koji igra ključnu ulogu u mnogim ćelijskim procesima, uključujući proizvodnju energije, popravku DNK i kontrolu upale. Kod MASLD/MASH, nivoi NAD+ opadaju, a to doprinosi oštećenju jetre i napredovanju bolesti. Vraćanje nivoa NAD+ potencijalno bi moglo zaustaviti ili čak preokrenuti ovu štetu – pitanje je kako?
Tim naučnika predvođen Johanom Auverksom iz EPFL-a sada je pokazao da bi inhibiranje enzima zvanog ACMSD moglo biti odgovor. Njihov rad je objavljen u časopisu o Hepatologiji.
ACMSD (α-amino-β-karboksimukonat-ε-semialdehid dekarboksilaza) se uglavnom nalazi u jetri i bubrezima i učestvuje u razbijanju aminokiseline triptofana i ograničavanju proizvodnje NAD+. Blokiranjem ACMSD-a, istraživači su otkrili da mogu povećati nivoe NAD+ u jetri, što zauzvrat smanjuje upalu, oštećenje DNK i fibrozu kod mišjih modela MASLD/MASH.
Istraživači su koristili nekoliko modela, uključujući ćelije jetre glodara i organoide ljudske jetre – mini jetre uzgojene u laboratoriji. Takođe su hranili miševe ishranom u zapadnom stilu sa visokim sadržajem masti kako bi oponašali uslove koji izazivaju MASLD/MASH kod ljudi. Kada se bolest razvila kod miševa, dali su im inhibitor ACMSD nazvan TLC-065 i izmerili njegove efekte na funkciju jetre i nivoe NAD+ u jetri miša, kao i njegove efekte na organoide ljudske jetre.
Rezultati su bili obećavajući: inhibicija ACMSD značajno je povećala nivoe NAD+, posebno u jetri, gde ACMSD igra ključnu ulogu u energetskom metabolizmu i štiti od oštećenja DNK. Ovo povećanje NAD+ smanjilo je upalu i poništilo fibrozu i oštećenje DNK u jetri tretiranih miševa. U međuvremenu, takođe su otkrili da inhibicija ACMSD-a u organoidima ljudske jetre takođe smanjuje markere oštećenja DNK.
Nalazi ukazuju da bi blokiranje ACMSD moglo biti potencijalna nova terapija za MASLD i MASH. Povećanje proizvodnje NAD+ u jetri moglo bi da zaštiti od teških oštećenja izazvanih ovim bolestima, smanjujući verovatnoću progresije u cirozu. Ovaj pristup takođe naglašava važnost metaboličkih puteva kod bolesti jetre i nudi, sa ACMSD, novi cilj za razvoj lekova.
