„Ko smo mi i odakle dolazimo?“ Ovo suštinsko pitanje intrigira čovečanstvo milenijumima. Trenutno je „teorija van Afrike (OOA)“ pretežno prihvaćena u pogledu porekla modernih ljudi, jer niz dokaza ukazuje da je Homo sapiens nastao u Africi. Zaključuje se da je mala grupa modernih ljudi migrirala iz Afrike pre ~70.000 godina, a skoro svi ljudi van Afrike danas se smatraju potomcima ovih ranih pionira. Afrika je štitila moderne ljude od ekstremnih hladnih uslova tokom ponovljenih ledenih doba.
Rani ljudi su se prilagodili zahtevima za rasipanje toplote trčanja po istočnoafričkim travnjacima tako što su gubili gustu dlaku na telu. Međutim, kada su preci modernih ljudi napustili Afriku, susreli su se sa istim izazovima preživljavanja kao i prethodni pioniri: kako da održe svoja tela topla u ekstremno hladnim klimatskim uslovima. Postoje li ostaci u ljudskom genomu koji odražavaju evolucionu adaptaciju naših predaka koji su izdržali ekstremna okruženja?
Studije asocijacija na nivou genoma (GVAS) značajno su unapredile genetiku bolesti i pružile su neprocenjive alate za istraživanje ljudskih evolucionih događaja. Godine 2007. identifikovan je klaster polimorfizama pojedinačnih nukleotida (SNP) unutar introna 1 gena FTO (masne mase i gojaznosti) koji je najjače povezan sa rizikom od gojaznosti. Međutim, ostalo je nejasno da li ovi SNP direktno doprinose razvoju gojaznosti.
Prekretnica je nastupila 2015. godine kada su Claussnitzer i drugi objavili važan članak u New England Journal of Medicine. Studija je po prvi put istakla varijantu rs1421085 T>C unutar FTO SNP klastera, pokazujući da ova varijanta inhibira ekspresiju UCP1 (razdvajajući protein 1), ključnog gena termogeneze, i smanjuje termogeni kapacitet diferenciranih ljudskih bež masnih ćelija. Iako se čini da ova studija razjašnjava molekularni mehanizam FTO varijanti kod gojaznosti, nedostaje direktnih in vivo dokaza koji bi podržali ove nalaze.
Godine 2023. grupa je objavila rad u Nature Metabolism koji je doveo u pitanje ove zaključke. Njihovi nalazi su otkrili da miševi koji nose homozigotne CC-alele pokazuju poboljšanu termogenezu smeđeg masnog tkiva (BAT) i otpornost na gojaznost izazvanu ishranom sa visokim sadržajem masti. Primetno je da su miševi koji su imali CC-alele pokazali oko 6 °C više od onih sa TT-alelima kada su bili izloženi hladnoj prostoriji (4 °C). Ovi rezultati su naveli istraživače da spekulišu da bi varijanta rs1421085 T>C mogla biti povezana sa adaptacijom sisara na hladno okruženje.
Da bi dalje istražili da li varijanta rs1421085 T>C utiče na termogenezu kod ljudi, istraživači su sproveli studiju, koja je sada objavljena u Life Metabolism, koristeći humani fetalni BAT dobijen iz pobačenih uzoraka zbog razvojnih defekata. Rezultati pokazuju da nosioci TC-alela imaju veću ekspresiju UCP1 u BAT-u nego nosioci TT-alela, što je u skladu sa prethodnim zapažanjima kod miševa. Ovo otkriće je podstaklo istraživače da ponovo procene vezu između rs1421085 T>C varijante, gojaznosti i ljudskih evolucionih procesa. Da li se širenje ove varijante može pripisati pozitivnoj selekciji za prilagođavanje ljudi na hladno okruženje?
Tokom poslednjih 100.000 godina, savremeni ljudi su migrirali sa niskih geografskih širina na visoke geografske širine, prelazeći iz tropskih i umerenih zona u hladnije regione, i prelazeći sa društava lovaca-sakupljača na poljoprivredni i pastirski način života. Ove promene životne sredine su nametnule evolucione pritiske koji su odigrali ključnu ulogu u oblikovanju fenotipske raznolikosti među različitim populacijama.
Na primer, populacija Inuita koja živi u hladnom arktičkom regionu u velikoj meri se oslanja na morsku ribu bogatu omega-3 polinezasićenim masnim kiselinama (PUFA) za svoju ishranu. Najistaknutiji signal pozitivne selekcije primećen je u genu desaturaze masnih kiselina (FADS). Značajno je da su ove genetske varijante u početku bile povezane sa osobinama visine u opštoj populaciji. Da li bi uporedivi mehanizam pozitivne selekcije mogao da razjasni narativ iza varijante rs1421085 T>C?
Korišćenjem sistematske analize frekvencije C-alela rs1421085 među različitim grupama predaka, primećena je uočljiva inverzna korelacija između frekvencije C-alela i srednje temperature zemaljske kože u januaru. Ovaj uočeni obrazac ukazuje na to da „što je lokacija hladnija, to je učestalost ove varijante veća“. Nasuprot tome, nije pronađena korelacija između učestalosti i dužine ili nadmorske visine među populacijama. Zanimljivo je da je pomeranje frekvencije C-alela korak po korak pratilo ranije dokumentovanu „mapu moderne ljudske migracije“.
Nadovezujući se na ove rezultate ljudi i miševa, koji obuhvataju eksperimente in vitro i in vivo, i uzimajući u obzir obrasce genetske distribucije evroazijske i afričke populacije, istraživači su predložili hipotezu da je značajna varijacija u učestalosti C-alela u populacijama od Afrike do Evroazije mogla biti vođena mehanizmima pozitivne selekcije povezanim sa različitim nivoima hladnog stresa.
Tokom procesa stručnog pregleda, recenzenti su primetili neka odstupanja u korelacionoj analizi, posebno u vezi sa visokom učestalošću C-alela u populacijama sa indijskog potkontinenta, što nije odgovaralo lokalnim temperaturama okoline. Raspon evroazijskih predaka varira od 20% do 80% među različitim indijskim etničkim populacijama. Potencijalni priliv stanovništva ili migracije sa severa i zapada, poznat kao „teorija arijevske invazije“, možda je doprineo propadanju drevnih indijskih civilizacija. Oni su spekulisali da su istorijske invazije ili migracije možda promenile originalne frekvencije gena drevnih indijskih populacija uvođenjem visokofrekventnih C-alela iz hladnih visinskih regiona. Stoga, glavni istorijski događaji mogu biti u osnovi ovih naizgled kontradiktornih genetskih nalaza.
Uprkos odsustvu direktnih dokaza iz drevnih ljudskih fosila, značaj ove studije leži u preciziranju funkcionalne FTO varijante — rs1421085 T>C — kao potencijalno inauguralnog lokusa uspostavljenog da poboljša ekspresiju ljudskih termogenih gena i da bude pozitivno odabran kao odgovor na hladne temperature. Njihove spekulacije sugerišu da bi ova varijanta mogla doneti novorođenčadima značajnu prednost u preživljavanju u hladnoj klimi, posebno tokom kratkog perioda nakon rođenja, poboljšanjem termogeneze BAT. Ova genetska adaptacija može predstavljati samo jednu od brojnih varijanti koje su rani ljudi koristili da se aklimatizuju na oštre hladne sredine. Tim predviđa da će dalje genetske varijante relevantne za ovu zamršenu evolucionu putanju biti otkrivene u budućnosti.
Tim je uložio velike napore više od jedne decenije da se udubi u genetiku gojaznosti, posebno se fokusirajući na FTO SNP kroz funkcionalne studije. U početku su imali za cilj da dešifruju ulogu ove ključne varijante u gojaznosti. Kako su istraživanja napredovala, pojavila se spoznaja da su „genetski signali koji utiču na razvoj gojaznosti kod modernih ljudi možda bili predodređeni od trenutka kada su ljudski pioniri migrirali iz Afrike“.
Udubljivanje u genetske studije o savremenim složenim bolestima često podrazumeva dugo i naporno putovanje kako bi se otkrilo poreklo narativa, s obzirom na bezbroj slučajnih ili neizbežnih, nasumičnih ili namernih faktora u igri. Ovaj proces odražava priču o „slepcima i slonu“, obeleženu debatama, kontradiktornostima i, što je najvažnije, podrškom za saradnju.
Dok pitanje „odakle dolazimo?“ ostaje zagonetno, ovo istraživanje pruža uvid u neustrašive pionire koji plove unutar vetrova i snega dalekih epoha i carstava. Zamršenosti ljudske genetike verovatno kriju brojne neotkrivene tajne u vezi sa otpornošću na hladnoću, zajedno sa bezbrojnim drevnim narativima koji se vrte oko preživljavanja i smrti. Slično kao i slike na stenama koje krase zidove pećine Blombos, naš DNK služi kao veran zapisivač svakog značajnog događaja na zamršenom putu ljudske evolucije. Ovo trajno skladište naše istorije zahteva neprekidno istraživanje, nudeći uvid u naše složeno putovanje kroz vreme i prilagođavanje.
