Protein alfa-sinuklein (aSN) je dugo bio poznat kao glavni uzrok Parkinsonove bolesti i demencije Levijevog tela, na primer, kada formira grudaste proteinske agregate koji uništavaju funkciju ćelije—ali aSN u svom prirodnom obliku, bez nakupljanja, nije imao konkretnu, poznatu funkciju.
Međunarodni istraživački tim—predvođen Poul Nissen-om i Poul Henning Jensen-om iz DANDRITE-a—je sada pokazao da je prirodni aSN važan aktivator esencijalne pumpe kalcijuma u ćelijskoj membrani. Rezultati istraživanja objavljeni su u časopisu The EMBO Journal.
Ranije je protein kalmodulin bio jedini poznati faktor aktivacije PMCA, ali istraživači sada dodaju još jednog važnog igrača i pokazuju da se aktivacija PMCA pomoću aSN odvija u negativno naelektrisanom membranskom okruženju, komplementarnom kalmodulinu, koji deluje neutralno i verovatno pozitivno. nabijene lipidne sredine.
Poul Nissen objašnjava: „Čini se da je aktivacija od posebnog značaja u presinaptičkom području neurona, koji je odgovoran za prenošenje signala u neuronskoj mreži mozga. Poznato je da se aSN akumulira u presinaptičkom odeljku, a naša studija pokazuje, za prvi put, da se aSN i PMCA pojavljuju zajedno u ovoj oblasti. Pored toga, pokazujemo da aSN stimuliše izlučivanje kalcijuma iz neurona, a ne manje važno da aSN značajno povećava aktivnost PMCA.“
Pored toga, istraživači pokazuju matematičkim mrežnim modeliranjem da je PMCA aktivacija verovatno od ključnog značaja za ravnotežu kalcijuma (homeostazu), kada neuroni signaliziraju uzastopno, i stoga kalcijum stalno ulazi u ćeliju. ASN-ova aktivacija PMCA na taj način sprečava nakupljanje kalcijuma koji bi bio toksičan za ćeliju.
Poul Henning Jensen kaže: „Naša laboratorija je ranije pokazala da rani stadijumi nakupljanja aSN aktiviraju drugu pumpu kalcijuma, SERCA, koja se nalazi u unutrašnjem organeli ćelije (endoplazmatski retikulum), ali SERCA se ne aktivira mnogo rastvorljivim aSN. Nasuprot tome, PMCA se u velikoj meri aktivira rastvorljivim aSN, a skoro ne zgrušanim aSN.“
Regulacija kalcijuma pomoću PMCA i SERCA je od suštinskog značaja za sve ćelije, ne samo za neurone, tako da ako je patološko stanje povezano sa prelaskom sa prirodnog aSN na zgrušani aSN, takođe dolazi do pomeranja aktivacije aSN sa PMCA na SERCA, i regulacija kalcijuma je stoga snažno pogođeni. To menja mnoštvo procesa i na kraju dovodi do smrti ćelije.
Regulacija kalcijuma je fundamentalna za funkciju svih ćelija, uključujući neurone. On igra ključnu ulogu u prenosu signala, posebno u presinaptičkom području gde se obično nalazi nativni aSN. Kada se aSN nakupi, ova ravnoteža se stoga pomera sa PMCA-aktivirane regulacije kalcijuma na SERCA, i to menja ravnotežu kalcijuma u ćelijama. Smatra se da se to dešava rano kod bolesti kao što je Parkinsonova.
Ovo novootkriveno razumevanje dvostruke uloge aSN-a u regulaciji kalcijuma moglo bi imati duboke implikacije za otkrivanje ranih procesa bolesti, posebno kod Parkinsonove bolesti. Identifikovanjem promene od prirodne aSN aktivacije PMCA ka grupisanoj aSN aktivaciji SERCA, istraživači mogu steći uvid u mehanizme koji leže u osnovi nastanka i napredovanja neurodegenerativnih stanja.
Dok istraživači nastavljaju da istražuju zamršen odnos između aSN i kalcijum pumpi, to otvara vrata potencijalnim dijagnostičkim i terapijskim strategijama koje imaju za cilj istraživanje i ublažavanje ranih poremećaja u regulaciji kalcijuma.
Otkriće uloge prirodnog aSN-a u aktivaciji pumpe kalcijuma predstavlja važan korak ka razumevanju složene biologije neurodegenerativnih bolesti i načina na koji bismo mogli da ih izlečimo.
DANDRITE trenutno gradi jake pozicije na studijama novih uvida u sinaptičku signalizaciju kalcijuma iu zdravom stanju iu uslovima Parkinsonove bolesti. Na primer, novi vođa grupe DANDRITE Chao Sun uspostavio je istraživački program za lociranje i praćenje pojedinačnih molekularnih igrača u sinapsama koje regulišu signalizaciju kalcijuma.
Cilj je da se stekne mnogo preciznije i operativnije razumevanje ranih, ključnih prekretnica u neurodegenerativnim poremećajima i kako ih zaobići.
