Maligni melanom, opasna vrsta raka kože, koristi elegantan molekularni mehanizam kako bi izbegao prirodne imune odgovore i terapije namenjene njihovom jačanju, prema novom radu koji vode naučnici iz Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC).
Nalazi, objavljeni u trenutnom broju Cancer Cell, objašnjavaju kako se ovi tumori odupiru važnoj klasi tretmana i predlažu nove strategije za napad na ovaj, a možda i na druge vrste raka.
Normalno, imuni sistem eliminiše abnormalne ćelije, ali rak to može da izbegne na različite načine. Poslednjih nekoliko godina, Benjamin Izar, MD, Ph.D., docent medicine na Vagelos koledžu lekara i hirurga Univerziteta Kolumbija i član HICCC-a, proučava kako maligni melanom, najsmrtonosniji oblik raka kože, krije se od imunih ćelija.
U početku, Izarov tim je identifikovao prepoznatljiv obrazac promena ekspresije gena povezanih sa prividnim uređajem za prikrivanje melanoma. „Ovaj potpis se sastojao od nekoliko stotina gena, tako da je bilo teško odrediti prioritet koji od njih može biti glavni funkcionalni pokretač“, kaže Izar.
Noviji eksperimenti su izdvojili protein na površini ćelije nazvan CD58; u laboratorijskim eksperimentima, tumorske ćelije koje su potisnule ekspresiju CD58 postale su mnogo bolje u bekstvu od imunološkog nadzora. CD58 stimuliše T ćelije, bela krvna zrnca posebno važna za antitumorske odgovore.
„Aktivnost T ćelija je regulisana na različite načine, tako da one eliminišu kancer ili inficirane ćelije, ali ne preteruju sa oštećenjem normalnih tkiva“, kaže Izar. Nalazi su nagovestili kako se melanomi mogu sakriti od T ćelija, ali nisu pružili celu priču. „Ovo je bila osnova za postavljanje pitanja ’koji su mehanizmi pomoću kojih gubitak CD58 može dovesti do izbegavanja imunog sistema protiv raka?“ kaže Izar, koji je stariji autor u novom radu.
Izarov tim, uključujući mrežu saradnika u institucijama širom SAD-a i Evrope, razvio je nekoliko novih tehnika kako bi pronašao odgovor. Da bi potvrdili svoje ranije laboratorijske rezultate, naučnici su analizirali uzorke pacijenata sa melanomom pre i tokom lečenja terapijama koje ciljaju na imunitet, potvrđujući da stvarni tumori smanjuju ekspresiju CD58 dok izbegavaju imunitet.
U međuvremenu, „Patricia Ho, izvanredna studentkinja MD/Ph.D u mojoj laboratoriji, izvršila je kul [molekularnu i ćelijsku] analizu da bi identifikovala, na nepristrasan način, ključni regulator CD58: [protein] CMTM6“, kaže Izar. Istraživači su takođe razvili poseban model miša koji nosi specifične ljudske gene i tipove ćelija kako bi tačno videli kako CD58, CMTM6 i drugi proteini funkcionišu u tumorima koji se suočavaju sa imunološkim sistemom u realnom vremenu.
Rezultati pokazuju da CMTM6 deluje kao stabilizator, inhibirajući degradaciju i CD58, koji stimuliše aktivnost T ćelija, i drugog proteina ćelijske površine zvanog PD-L1, koji ga inhibira. U stvari, ova dva suprotna signalna proteina se takmiče jedan sa drugim za CMTM6, tako da smanjenjem količine CD58 pro-T ćelija, tumorske ćelije oslobađaju više CMTM6 da stabilizuju PD-L1 anti-T ćelija. „Ovo je dvostruki udar na aktivnost T ćelija: gubitak aktivacije i povećana inhibicija“, kaže Izar.
Rad pomaže da se objasni kako maligni melanomi lako stiču otpornost na terapije koje ciljaju na imunitet i ukazuje na načine na koje bi proizvođači lekova mogli da preokrenu signalni obrazac kako bi povratili ranjivost tumora, menjajući njegov uređaj za maskiranje za kombinezon visoke vidljivosti.
„Pronašli smo, prema našim saznanjima, prvi primer regulatornog proteina… koji balansira ovaj jin i jang imunostimulativnih i inhibitornih signala na ćelije raka“, kaže Izar, dodajući da je „izuzetno verovatno da je ovaj mehanizam važan u drugim takođe i kanceri.“
