Ljudi sa Daunovim sindromom, stanjem uzrokovanim dodatnom kopijom hromozoma 21 ili trizomijom 21, pokazuju hroničnu disregulaciju svog imunog sistema, što može doprineti visokoj stopi autoimunih stanja i teškim komplikacijama od respiratornih infekcija.
U novoj studiji objavljenoj u Science Advances, naučnici sa Instituta Linda Crnic za Daun sindrom na Univerzitetu Kolorado Anschutz Medical Campus objavili su najveću i najdublju karakterizaciju imunološke disregulacije kod Daunovog sindroma do sada. Nalazi takođe otkrivaju važne veze između imunološke hiperaktivnosti i drugih aspekata Daunovog sindroma i pružaju dokaze o principu za terapijsku strategiju za obnavljanje imunološke ravnoteže u ovoj populaciji.
Prethodno istraživanje Instituta Crnić pokazalo je da je ova imunološka disregulacija povezana sa hiperaktivnošću u interferonskom odgovoru, glavnoj odbrani od virusa. Pored toga, pokazali su da hiperaktivnost interferona doprinosi mnogim obeležjima Daunovog sindroma na modelu miša, uključujući urođene srčane mane, zastoje u razvoju, kognitivna oštećenja i malformacije koštanih struktura u lobanji.
Najnovija studija izveštava o analizi stotina uzoraka krvi učesnika istraživanja upisanih u projekat Human Trisome Instituta Crnić, veliku kohortnu studiju ljudi sa Daunovim sindromom. Koristeći kombinaciju velikih tehnologija podataka, nazvanih multi-omika, definisali su povezanost između stepena hiperaktivnosti interferona i višestrukih fizioloških, metaboličkih i imunoloških procesa koji su disregulisani dodatnim hromozomom.
„Uočili smo da hiperaktivnost interferona zaista oblikuje biologiju Daunovog sindroma tokom životnog veka. Oni sa najvećom aktivnošću interferona pokazuju povećane znakove autoinflamacije, jaču disregulaciju važnih faktora rasta, duboke metaboličke promene i znatno drugačiji imuni sistem“, kaže dr. Metju Galbrajt, vođa Programa nauke o podacima na Institutu Crnić i jedan od ko-vodećih autora rada.
„Ovi rezultati jasno pokazuju da osobe sa Daunovim sindromom sa najvišim nivoom aktivnosti interferona pokazuju drastične promene u imunološkom sistemu, kao što je povećanje tipa T ćelija često uključenih u razvoj autoimunih stanja, ili iscrpljivanje B ćelija, što važni su za odgovor na vakcine“, objašnjava Keith Smith, ko-vodeći autor rada.
Prethodne studije su pokazale da se hiperaktivnost interferona može ublažiti klasom lekova poznatih kao „JAK inhibitori“ koji su odobreni za lečenje širokog spektra autoinflamatornih stanja u opštoj populaciji. Međutim, efekti JAK inhibitora na biološke procese modulirane trizomijom 21 nisu detaljno proučavani.
Da bi unapredio ovu oblast istraživanja, tim Instituta Crnić pratio je efekte inhibicije JAK-a na učesnika istraživanja sa Daunovim sindromom koji je uzimao JAK inhibitor poznat kao tofacitinib, ili Kseljanz, za lečenje alopecije areate. Alopecia areata je autoimuni oblik gubitka kose koji je češći kod osoba sa Daunovim sindromom. Tokom nekoliko godina i pod nadzorom svog dermatologa, učesnik je davao uzorke krvi dok je bio na leku i tokom dobrovoljnih prekida lečenja.
„Uočili smo izuzetnu normalizaciju hiperaktivnosti interferona kada je učesnik uzimao JAK inhibitor. Konzistentno, njeni pokazatelji interferona i drugi biomarkeri upale su opali sa abnormalno visokih nivoa uočenih kod Daunovog sindroma do opsega primećenog u opštoj populaciji, ali ne. To ukazuje da je JAK inhibitor pružio terapeutsku korist u smislu ponovnog rasta dlake bez potiskivanja imunološkog sistema ispod normalnog opsega“, objašnjava dr Angela Rachubinski, vođa Programa kliničkih i translacionih nauka na Institutu Crnić i ko-voditelj autor studije.
Prema rečima dr Hoakina Espinose, izvršnog direktora Instituta Crnić i višeg autora rada, ova studija je dala obrazloženje za dva dodatna klinička ispitivanja inhibicije JAK kod Daunovog sindroma, koju je vodio Institut Crnić. „Jedna studija je fokusirana na autoimune uslove kože, a druga je fokusirana na regresijski poremećaj Daunovog sindroma, retko, ali razorno stanje koje karakteriše iznenadni gubitak svakodnevnih životnih veština i kognitivnih sposobnosti.“
