Nakon 30 godina obeshrabrujućih rezultata u pokušaju da se razviju lekovi za inhibiciju mutiranih proteina povezanih sa nekim od najzahtevnijih karcinoma za lečenje, istraživanje RAS proteina cveta.
Nova otkrića su revidirala ideju da je RAS meta koja se ne može lečiti ili da se pojedinačne mutacije RAS ne mogu razlikovati po svojim efektima, rekao je istraživač MUSC Hollings Centra za rak, John O’Brian, dr.
O’Brian, zajedno sa svojim dugogodišnjim istraživačkim partnerom Shohei Koideom, dr., direktorom Cancer Biologics u Perlmutter Cancer Center na NIU Langone, i dodatnim saradnicima u Hollings i Perlmutter, sada su svojim razvojem dodali ovom rastućem korpusu znanja. sintetičkih monotela koja se ne samo vezuju za KRAS(G12D), specifičnu RAS mutaciju koja je uobičajena kod karcinoma pankreasa, pluća i kolorektalnog karcinoma, već takođe inhibiraju neke od KRAS(G12D) delovanja.
Ono što je najvažnije, metoda koju su koristili za razvoj monotela pruža nacrt za ciljanje na druge mutacije koje se trenutno smatraju „nelekovitim“.
RAS proteini su biohemijski prekidači za uključivanje/isključivanje koji regulišu signalizaciju mnogih faktora rasta i hormonskih receptora.
„To je zaista kritičan signalni relej u ćeliji“, rekao je O’Brian. Ali mutacije znače da se RAS zaglavi u položaju „uključeno“, što dovodi do nekontrolisanog rasta i, na kraju, raka.
O’Brian i Koide rade zajedno na RAS-u više od jedne decenije. U svom radu objavljenom u Proceedings of the National Academi of Sciences oni izveštavaju o ovim sintetičkim monotelima, kao i strukturi skrivenog džepa na KRAS (G12D) koji istraživači ciljaju kao tajni ulaz za lekove za borbu protiv raka.
„Kada napravite monotelo, ne znate šta će to da uradi“, objasnio je O’Brajan. „Možda se samo vezuje i neće imati nikakav efekat. Ali ispostavilo se da su skoro sva monotela koja smo napravili na RAS inhibitorna, što znači da se vezuju za važne regione koji su neophodni za funkciju RAS. I tako, prvo pokazujući da se selektivno vezuju i inhibiraju RAS, a zatim određujući gde se vezuju, možemo steći uvid u to kako su ti regioni RAS važni za funkciju proteina.“
RAS mutacije su prisutne u oko 20% svih karcinoma kod ljudi, rekao je O’Brian, ali se mogu naći u više od 90% duktalnih adenokarcinoma pankreasa (PDAC), najčešćeg tipa raka pankreasa.
„RAS je zapravo pokretač tog tumora. To je jedan od početnih događaja formiranja PDAC-a“, rekao je O’Brian.
Njihovo objavljivanje dolazi u vreme kada razumevanje RAS-a skače napred. U protekle dve godine, Uprava za hranu i lekove je odobrila dva leka za rak pluća koji ciljaju KRAS(G12C), još jedan čest mutantni protein RAS. I ove godine je počelo kliničko ispitivanje u ranoj fazi leka koji cilja na KRAS(G12D). Razvoj tog leka bio je moguć samo zahvaljujući radu dr Kevana Šokata, koji je otkrio skriveni džep koji ovi lekovi ciljaju, rekao je O’Brian.
O’Brajan i Koide su, međutim, započeli svoj rad pre nego što je iko saznao za taj skriveni džep, sortiranjem po bibliotekama monotela.
„Ispostavilo se da se naše monotelo vezuje oko tog džepa i zapravo ga više otvara“, rekao je O’Brian. „To sugeriše da možda postoje neki načini korišćenja tih informacija u dizajnu i razvoju lekova.“
U svom radu, istraživači takođe opisuju kako je taj skriveni džep strukturiran, za koji veruju da pruža važne podatke za one koji razvijaju KRAS (G12D) inhibitore sledeće generacije.
Oni takođe veruju da bi se tehnologije proteinskog inženjeringa koje se koriste za razvoj njihovih monotela mogle koristiti protiv drugih izazovnih ciljeva i na kraju pokazati jednostavniji pristup.
Čak i dok su O’Brian i Koide glancali svoj rad za PNAS, njihov rad na RAS-u se nastavio, pojedinačno i zajedno.
O’Brian je nedavno dobio grant od Ministarstva odbrane za rad na isporuci monotela u pluća kao potencijalne terapije, a on radi sa Aaronom Hobsom, doktorom nauka, kolegom Holingsovim naučnikom, čije se istraživanje fokusira na KRAS(G12R ) kod raka pankreasa.
