Promena hemijskih svojstava leka protiv mučnine omogućava mu da uđe u unutrašnji deo ćelije i obezbedi dugotrajno ublažavanje bolova, prema novoj studiji koju su vodili istraživači sa Centra za istraživanje bola NIU College of Dentistri.
Studija, objavljena u Proceedings of the National Academi of Sciences (PNAS), ilustruje kako se signalizacija bola javlja unutar ćelija, a ne na površini, naglašavajući potrebu za lekovima koji mogu doći do receptora unutar ćelija.
G protein-coupled receptors (GPCR) su velika porodica proteina koji regulišu mnoge procese u telu i meta su jedne trećine klinički korišćenih lekova. Podskup ovih receptora igra važnu ulogu u bolu, uključujući neurokinin-1 (NK1) receptor, koji se aktivira neuropeptidom koji prenosi bol koji se zove supstanca P.
Nekoliko lekova odobrenih od strane FDA koji ciljaju NK1 receptor se koriste za sprečavanje mučnine i povraćanja povezanih sa hemoterapijom ili operacijom. Naučnici su se ranije nadali da će NK1 receptor biti obećavajuća meta za lečenje bola – ali lekovi koji ciljaju na receptor nisu uspeli da kontrolišu bol u kliničkim ispitivanjima 1990-ih i ranih 2000-ih.
Jedan od razloga zašto lekovi koji ciljaju NK1 receptor možda nisu bili efikasni protiv bola je taj što većina lekova blokira receptore na površini ćelija. Međutim, istraživači u Centru za istraživanje bola NIU pokazali su da GCPR signaliziraju bol ne sa površine ćelija, već iz pregrada unutar ćelije koje se nazivaju endosomi.
„Trajna signalizacija u endosomima je neophodna za hiperekscitabilnost neurona koji osećaju bol koji su uključeni u hronični bol“, rekao je Najdžel Banet, profesor i predsednik Odeljenja za molekularnu patobiologiju na NIU College of Dentistri i viši autor studije. „Kao rezultat toga, lečenje bola može zahtevati razvoj lekova koji prodiru u ćelije, zadržavaju se u endosomima i ometaju signalizaciju unutar ćelije.“
U studiji PNAS, istraživači su se fokusirali na dva leka, aprepitant i netupitant, oba antagonista NK1 receptora koji se koriste za sprečavanje mučnine i povraćanja. Proučavanje NK1 receptora u laboratoriji ima prednost klinički dostupnih lekova koji ciljaju receptore, ali takođe dolazi sa izazovima, pošto postoje velike razlike između NK1 receptora kod miševa i ljudi. Da bi ovo prevazišli, istraživači su genetski modifikovali miševe da eksprimiraju ljudski NK1 receptor.
Banet i njegove kolege su ranije pokazali da inkapsuliranje aprepitanta u nanočestice može da isporuči lek do endozoma kako bi blokirao bol, ali u ovoj studiji, aprepitant je samo nakratko poremetio endosomalnu signalizaciju u ćelijskim studijama i zaustavio bol kod miševa na kratke periode.
Modifikovanje drugog leka, netupitant, obećavalo je mnogo više. Istraživači su promenili hemijska svojstva leka kako bi ga učinili sposobnijim da prodre u ćelijsku lipidnu membranu. Takođe su promenili naelektrisanje molekula unutar kiselog okruženja, tako da kada lek uđe u kiselo okruženje endozoma, ostao bi zarobljen unutra i akumulirao se.
Ove promene su omogućile modifikovanom netupitantu da lako prodre u ćelije kako bi stigao do endozoma i blokirao signalizaciju NK1 receptora u endosomima sa mnogo dužim efektom u ćelijama. Izmenjeni netupitant je takođe imao snažniji i dugotrajniji analgetički efekat kod miševa od aprepitanta i regularnog oblika netupitanta.
U drugom eksperimentu, istraživači su proučavali miševe sa različitim tipom NK1 receptora na spoljašnjoj membrani ćelije, a ne unutra. Ovi miševi su bili otporniji na bol od onih sa ljudskim NK1 receptorima unutar ćelije, što ilustruje važnost endozoma u signaliziranju bola i potrebu za tretmanima koji mogu prodreti u ćelije.
Istraživači nastavljaju ovo istraživanje i druge studije na životinjskim modelima kako bi razvili nove terapije za bol koji blokiraju GCPR u endosomima.
„Iako smo se fokusirali na neurokinin-1 receptor, naši nalazi su verovatno primenljivi na mnoge receptore povezane sa G-proteinom, jer mnogi od njih pokazuju trajnu signalizaciju unutar ćelija, i stoga zahtevaju lekove koji mogu da uđu u ćelije i blokiraju receptore u endosomima“, rekao je Bunnett.
