Bol je odavno prepoznat kao jedno od najpouzdanijih alata evolucije za otkrivanje prisustva štete i signaliziranje da nešto nije u redu — sistem upozorenja koji nam govori da zastanemo i obratimo pažnju na svoja tela.
Ali šta ako je bol više od pukog zvona za uzbunu? Šta ako je bol sam po sebi oblik zaštite?
Nova studija koju su vodili istraživači sa Harvardske medicinske škole sugeriše da bi to mogao biti slučaj kod miševa. Istraživanje, objavljeno 14. oktobra u Cell, pokazuje da neuroni bola u crevima miša regulišu prisustvo zaštitne sluzi u normalnim uslovima i stimulišu crevne ćelije da oslobađaju više sluzi tokom stanja upale.
Rad detaljno opisuje korake složene signalne kaskade, pokazujući da neuroni bola učestvuju u direktnom preslušavanju sa ćelijama creva koje sadrže sluz, poznatim kao peharaste ćelije. „Ispostavilo se da nas bol može zaštititi na direktnije načine od svog klasičnog posla da otkrije potencijalnu štetu i pošalje signale u mozak. Naš rad pokazuje kako nervi koji posreduju bol u crevima razgovaraju sa obližnjim epitelnim ćelijama koje oblažu creva“, rekao je viši istraživač studije Isak Čiu, vanredni profesor imunobiologije na Institutu Blavatnik u HMS-u. „To znači da nervni sistem ima glavnu ulogu u crevima osim što nam daje neprijatne senzacije i da je ključni igrač u održavanju barijere creva i zaštitni mehanizam tokom upale.“
Naša creva i disajni putevi su prepuni peharastih ćelija. Nazvane po izgledu nalik čaši, peharaste ćelije sadrže sluz nalik gelu napravljenu od proteina i šećera koji deluje kao zaštitni premaz koji štiti površinu organa od abrazije i oštećenja. Novo istraživanje je otkrilo da crevne peharaste ćelije oslobađaju zaštitnu sluz kada se pokreću direktnom interakcijom sa neuronima koji osećaju bol u crevima.
U nizu eksperimenata, istraživači su primetili da miševi kojima nedostaju neuroni bola proizvode manje zaštitne sluzi i doživljavaju promene u svom mikrobnom sastavu creva – neravnotežu korisnih i štetnih mikroba poznatih kao disbioza. Da bi razjasnili kako se ovo zaštitno preslušavanje javlja, istraživači su analizirali ponašanje peharastih ćelija u prisustvu i u odsustvu neurona bola.
Otkrili su da površine peharastih ćelija sadrže tip receptora, nazvan RAMP1, koji obezbeđuje da ćelije mogu da reaguju na susedne neurone bola, koji se aktiviraju dijetalnim i mikrobnim signalima, kao i mehaničkim pritiskom, hemijskom iritacijom ili drastičnim promenama temperature. . Eksperimenti su dalje pokazali da se ovi receptori povezuju sa hemikalijom zvanom CGRP, koju oslobađaju obližnji neuroni bola, kada se neuroni stimulišu. Ovi RAMP1 receptori, otkrili su istraživači, takođe su prisutni i u ljudskim i u mišjim peharastim ćelijama, čineći ih tako odgovornim na signale bola.
Eksperimenti su dalje pokazali da prisustvo određenih crevnih mikroba aktivira oslobađanje CGRP-a za održavanje homeostaze creva.
„Ovaj nalaz nam govori da su ovi nervi izazvani ne samo akutnom upalom, već i na početku“, rekao je Chiu. „Čini se da samo postojanje redovnih crevnih mikroba u blizini golica nerve i uzrokuje da peharaste ćelije oslobađaju sluz. Ova povratna sprega, rekao je Chiu, osigurava da mikrobi signaliziraju neuronima, neuroni regulišu sluz, a sluz održava zdrave crevne mikrobe.
Pored prisustva mikroba, faktori ishrane su takođe igrali ulogu u aktiviranju receptora za bol, pokazala je studija. Kada su istraživači miševima dali kapsaicin, glavni sastojak ljute papričice poznat po svojoj sposobnosti da izazove intenzivan, akutni bol, neuroni bola kod miševa su se brzo aktivirali, uzrokujući da peharaste ćelije oslobađaju obilne količine zaštitne sluzi.
Nasuprot tome, miševi kojima nedostaju ili neuroni bola ili receptori peharastih ćelija za CGRP bili su podložniji kolitisu, obliku upale creva. Ovo otkriće može objasniti zašto ljudi sa disbiozom creva mogu biti skloniji kolitisu. Kada su istraživači dali CGRP koji signalizira bol životinjama kojima nedostaju neuroni bola, miševi su iskusili brzo poboljšanje proizvodnje sluzi. Tretman je zaštitio miševe od kolitisa čak i u odsustvu neurona bola.
Nalaz pokazuje da je CGRP ključni pokretač signalne kaskade koja dovodi do lučenja zaštitne sluzi.
„Bol je čest simptom hroničnih inflamatornih stanja creva, kao što je kolitis, ali naša studija pokazuje da akutni bol takođe igra direktnu zaštitnu ulogu“, rekao je prvi autor studije Daping Jang, postdoktorski istraživač u Chiu Lab.
Eksperimenti tima su pokazali da su miševi kojima nedostaju receptori za bol takođe imali lošiju štetu od kolitisa kada se pojavio. S obzirom na to da se lekovi protiv bolova često koriste za lečenje pacijenata sa kolitisom, može biti važno razmotriti moguće štetne posledice blokiranja bola, rekli su istraživači.
„Kod ljudi sa upalom creva, jedan od glavnih simptoma je bol, pa biste mogli pomisliti da bismo želeli da lečimo i blokiramo bol da bismo ublažili patnju“, rekao je Čiu. „Ali neki deo ovog signala bola mogao bi biti direktno zaštitni kao nervni refleks, što postavlja važna pitanja o tome kako pažljivo upravljati bolom na način koji ne dovodi do drugih povreda.“
Pored toga, klasa uobičajenih lekova protiv migrene koji suzbijaju lučenje CGRP-a mogu oštetiti barijerna tkiva creva ometajući ovu zaštitnu signalizaciju bola, rekli su istraživači.
„S obzirom na to da je CGRP posrednik funkcije peharastih ćelija i proizvodnje sluzi, ako hronično blokiramo ovaj zaštitni mehanizam kod ljudi sa migrenom i ako dugotrajno uzimaju ove lekove, šta se dešava?“ Chiu je rekao. „Da li će lekovi ometati sluzokožu i mikrobiome ljudi?“
Peharaste ćelije imaju više drugih funkcija u crevima. Oni obezbeđuju prolaz za antigene — proteine koji se nalaze na virusima i bakterijama koji iniciraju zaštitni imuni odgovor tela — i proizvode antimikrobne hemikalije koje štite creva od patogena. „Jedno pitanje koje proizilazi iz našeg trenutnog rada je da li vlakna bola regulišu i ove druge funkcije peharastih ćelija“, rekao je Jang.
Još jedna linija istraživanja, dodao je Jang, bila bi da se istraže poremećaji u signalnom putu CGRP i da se utvrdi da li su kvarovi u igri kod pacijenata sa genetskom predispozicijom za inflamatornu bolest creva.
