Koristeći veštačku inteligenciju, naučnici Ludvig Cancer Research razvili su moćan prediktivni model za identifikaciju najjačih imunoloških ćelija koje ubijaju rak za upotrebu u imunoterapiji raka.
U kombinaciji sa dodatnim algoritmima, prediktivni model, opisan u trenutnom broju časopisa Nature Biotechnologi, može se primeniti na personalizovane tretmane raka koji prilagođavaju terapiju jedinstvenom ćelijskom sastavu tumora svakog pacijenta.
„Primena veštačke inteligencije u ćelijskoj terapiji je nova i može da promeni igru, nudeći nove kliničke opcije pacijentima“, rekao je Aleksandar Harari iz Ludviga Lozane, koji je vodio studiju sa diplomiranim studentom Remijem Petremandom.
Ćelijska imunoterapija uključuje vađenje imunih ćelija iz tumora pacijenta, opciono njihovo projektovanje da poboljšaju svoje prirodne sposobnosti u borbi protiv raka i njihovo ponovno uvođenje u telo nakon što su proširene u kulturi. T ćelije su jedna od dve glavne vrste belih krvnih zrnaca, ili limfocita, koje cirkulišu u krvi i patroliraju za virusno inficiranim ili kancerogenim ćelijama.
T ćelije koje prodiru u čvrste tumore poznate su kao limfociti koji infiltriraju tumor ili TIL. Međutim, nisu svi TIL efikasni u prepoznavanju i napadu tumorskih ćelija.
„Samo deo je zapravo reaktivan na tumor — većina su posmatrači“, objasnio je Harari. „Izazov koji smo sebi postavili bio je da identifikujemo nekoliko TIL-ova koji su opremljeni T ćelijskim receptorima koji mogu da prepoznaju antigene na tumoru.“
Da bi to uradili, Harari i njegov tim razvili su novi prediktivni model vođen AI, nazvan TRTpred, koji može rangirati T ćelijske receptore (TCR) na osnovu njihove tumorske reaktivnosti. Da bi razvili TRTpred, koristili su 235 TCR-a prikupljenih od pacijenata sa metastatskim melanomom, koji su već klasifikovani kao tumor-reaktivni ili nereaktivni.
Tim je učitao globalne profile ekspresije gena – ili transkriptomske – T ćelija koje nose svaki TCR u model mašinskog učenja kako bi identifikovao obrasce koji razlikuju tumor reaktivne T ćelije od neaktivnih kolega.
„TRTpred može da uči od jedne populacije T ćelija i stvori pravilo koje se onda može primeniti na novu populaciju“, objasnio je Harari. „Dakle, kada se suoči sa novim TCR, model može pročitati svoj transkriptomski profil i predvideti da li je tumor reaktivan ili ne.“
Model TRTpred analizirao je TIL-ove od 42 pacijenta sa melanomom i karcinomom gastrointestinalnog trakta, pluća i dojke i identifikovao TCR-ove reaktivne na tumor sa tačnošću od oko 90 procenata. Istraživači su dalje usavršili svoj proces selekcije TIL primenom sekundarnog algoritamskog filtera za skrining samo onih T-ćelija koje reaguju na tumor sa „visokom avidnošću“ – to jest, onih koje se snažno vezuju za tumorske antigene.
„TRTpred je isključivo prediktor da li je TCR reaktivan na tumor ili ne“, objasnio je Harari. „Ali neki TCR reaktivni na tumor vezuju se veoma snažno za tumorske ćelije i stoga su veoma efikasni, dok drugi to rade samo na lenji način. Razlikovanje jakih veziva od slabih pretvara se u efikasnost.“
Istraživači su pokazali da su T ćelije označene TRTpred-om i sekundarnim algoritamom kao i tumor-reaktivne i koje imaju visoku avidnost češće nađene ugrađene u tumore, a ne u susedno potporno tkivo, poznato kao stroma. Ovaj nalaz je u skladu sa drugim istraživanjima koja pokazuju da efikasne T ćelije obično prodiru duboko u tumorska ostrva.
Tim je zatim uveo treći filter kako bi maksimizirao prepoznavanje različitih tumorskih antigena. „Ono što želimo je da maksimiziramo šanse da će TIL ciljati što više različitih antigena“, rekao je Harari.
Ovaj završni filter organizuje TCR-ove u grupe na osnovu sličnih fizičkih i hemijskih karakteristika. Istraživači su pretpostavili da TCR u svakom klasteru prepoznaju isti antigen. „Dakle, u svakom klasteru biramo jedan TCR za pojačanje, tako da maksimiziramo šanse za različite mete antigena“, rekao je Vincent Zoete, računarski naučnik u Ludvig Lausanne koji je razvio TCR avidnost i TCR algoritme za grupisanje.
Istraživači nazivaju kombinaciju TRTpred i algoritamskih filtera MikTRTpred.
Da bi potvrdio svoj pristup, Hararijev tim je kultivisao ljudske tumore kod miševa, ekstrahovao TCR iz njihovih TIL-ova i koristio MikTRTpred sistem da identifikuje T ćelije koje su reaktivne na tumor, imale su visoku avidnost i ciljale više tumorskih antigena. Zatim su konstruisali T ćelije iz miševa da eksprimiraju te TCR i pokazali da ove ćelije mogu eliminisati tumore kada se prebace u miševe.
„Ovaj metod obećava da će prevazići neke od nedostataka trenutne terapije zasnovane na TIL-u, posebno za pacijente koji se bave tumorima koji danas ne reaguju na takve terapije“, rekao je direktor Ludvig Lozane Džordž Kukos, koautor studije koji planira da pokrene Kliničko ispitivanje prve faze koje će testirati tehnologiju na pacijentima.
„Naši zajednički napori će doneti potpuno novu vrstu terapije T ćelijama.“
