Signalni protein poznat kao STING je kritičan igrač u ljudskom imunološkom sistemu, otkriva znake opasnosti unutar ćelija i zatim aktivira različite odbrambene mehanizme.
STING je prvenstveno u potrazi za DNK, što može ukazivati ili na stranog napadača kao što je virus ili oštećenje tkiva ili ćelije domaćina. Kada STING otkrije taj signal opasnosti, može uključiti najmanje tri različita puta – jedan koji vodi do proizvodnje interferona, jedan do nekanonske autofagije (uključen u recikliranje ćelijskih komponenti i čišćenje patogena), a treći do stvaranja inflamasoma, a kompleks proteina koji aktivira inflamatorne odgovore.
Mehanizam kojim STING stimuliše proizvodnju interferona je dobro okarakterisan, ali nije shvaćeno kako aktivira druga dva procesa. Sada je tim istraživača MIT-a i Harvardske medicinske škole otkrio kako STING aktivira ta dva puta. Otkrili su da STING ima iznenađujuću i ranije nepoznatu funkciju: može da deluje kao jonski kanal koji omogućava protonima da iscure iz organele poznate kao Golgijevo telo. Ovo ga čini prvim ljudskim imunološkim senzorom koji može da prevede signale opasnosti u protok jona.
„Dolazeći do ove nove ideje da je STING protonski kanal zahtevao je povezivanje prethodnih nalaza drugih laboratorija da ili STING ili protonski fluks mogu da aktiviraju inflamazom i nekanonsku autofagiju, što nas je navelo da pretpostavimo da STING inicira ili posreduje protonski tok da pokrene oba nizvodne procese“, kaže Nir Hacohen, član Broad instituta MIT-a i Harvarda, profesor medicine u Opštoj bolnici u Masačusetsu i medicinskoj školi Harvard, i viši autor studije.
„Zbog njegovog značaja za imunitet domaćina, postoji veliko interesovanje za razvoj lekova koji mogu da aktiviraju ili potisnu aktivnost STING-a, a otkriće STING-ove aktivnosti jonskih kanala pružiće nove načine za razmišljanje o dizajniranju terapeutika za modulaciju STING-a“, kaže Darrell Irvine. , profesor Undervood-Prescott na MIT-u sa imenovanjima na odeljenjima za biološko inženjerstvo i nauku o materijalima i inženjerstvo; član MIT-ovog Koh instituta za integrativno istraživanje raka i Ragon instituta MGH, MIT-a i Harvarda; i viši autor studije.
MIT biologi Ph.D. student Bingku Liu i dr Rebeka Karlson, nedavno diplomirala na programu medicinskog inženjerstva i medicinske fizike kroz Harvard-MIT Odeljenje zdravstvenih nauka i tehnologije, vodeći su autori rada, koji se pojavljuje u časopisu Science. Paul Blainei, Karl Van Tassel vanredni profesor biološkog inženjerstva na MIT-u i član Broad instituta i Koch instituta, takođe je autor rada.
STING (skraćeno od stimulator gena za interferon) se smatra jednim od glavnih faktora koji pokreće imuni odgovor u kontekstu infekcije, autoimunosti i raka. Lekovi koji aktiviraju STING su razvijeni i testirani u kliničkim ispitivanjima kao lekovi za imunoterapiju raka koji bi pomogli da se stimuliše imuni sistem da uništi tumore.
STING je protein koji može obuhvatiti membrane, a obično se nalazi ugrađen u membranu organele zvane endoplazmatski retikulum (ER). Jednom kada detektuje DNK, on se premešta u Golgijevo telo, gde počinje da aktivira proteine koji uključuju gene potrebne za proizvodnju interferona.
„Ljudi prilično dobro znaju kako STING indukuje interferon, ali kako STING indukuje autofagiju i formiranje inflamasoma je otvorena debata na terenu poslednjih 10 godina“, kaže Liu.
Prethodna istraživanja su pokazala da i autofagija i formiranje inflamasoma (veliki proteinski kompleksi koji stimulišu upalu) mogu biti izazvani protonom koji curi iz ćelijskih organela, što čini unutrašnjost ćelije kiselijom. Zbog toga su se istraživači pitali da li STING može nekako izazvati curenje protona.
Da bi istražili ovu mogućnost, istraživači su označili Golgi proteinom koji fluorescira kada pH poraste. Kada su tretirali ćelije molekulom koji aktivira STING, Golgi je postao manje kisel, što znači da je gubio protone. Genetski ekran je minimizirao mogućnost drugog jonskog kanala koji kontroliše ovaj tok jona, tako da su istraživači pretpostavili da sam STING deluje kao protonski kanal.
„Pored svog biološkog značaja, ova studija je značajan primer sazrevanja polja funkcionalne genomike, gde su objedinjeni podaci skrininga dovoljno pouzdani da odrede pravac fokusirane istrage – čak i od negativnih rezultata, kao što je bio slučaj ovde“, kaže Blejni. .
Nakon što su strukturu STING proteina proveli kroz kompjuterski model koji može predvideti da li data struktura proteina može da sadrži pore, istraživači su otkrili da se predviđa da protein STING sadrži region koji podseća na pore. Slučajno, prošle godine je kompanija koja je tražila STING agoniste (molekule koji aktiviraju STING) pronašla novi molekul za koji je kasnije akademska grupa pokazala da se vezuje na ovoj tačnoj lokaciji.
Tim MIT/Harvarda pretpostavio je da agonist, poznat kao C53, blokira navodnu poru. Kada je C53 dodat ćelijama, protoni nisu iscurili iz Golgija, a nizvodni putevi koji aktiviraju autofagiju i formiranje inflamasoma nisu bili uključeni, čak i ako je STING aktiviran na drugi način. Međutim, aktivacija interferona, koja ide drugačijim putem, ipak se dogodila.
„Prvi put smo bili u mogućnosti da razdvojimo ove nizvodne procese, gde možemo da aktiviramo interferon sa C53, ali inhibiramo ta druga dva puta koja vode do autofagije i formiranja inflamasoma“, kaže Karlson. „U kontekstu inflamatornih bolesti gde je STING prekomerno aktiviran, sada možemo da počnemo da se pitamo koji je od tih molekularnih mehanizama najvažniji i najviše doprinosi fenotipu koji vidimo.“
U budućim studijama, istraživači se nadaju da će koristiti C53 kako bi utvrdili relativni značaj ova tri puta i pokušali da otkriju koji bi bili najkorisniji za stimulisanje ili blokiranje za lečenje raznih bolesti.
Američka administracija za hranu i lekove do sada nije odobrila nijedan agonist STING-a, iako su višestruka klinička ispitivanja trenutno u toku. Jedan potencijalni razlog zbog kojeg drugi agonisti STING-a nisu prošli dalje od kliničkih ispitivanja je taj što tretman može dovesti do neželjene ćelijske smrti posredovane STING-om. Lekovi koji stimulišu proizvodnju interferona, ali ne i ćelijsku smrt ili druge inflamatorne puteve, mogli bi da ponude način za prevazilaženje te prepreke, prema timu MIT/Harvarda.
Istraživači se nadaju da će istražiti da li STING može igrati ulogu u uticaju na ponašanje drugih ćelijskih aktivnosti za koje se zna da ih kontrolišu jonski kanali. „Sada kada znamo da je STING jonski kanal, možemo predložiti druge efekte za koje mislimo da bi se mogli pojaviti na osnovu saznanja da STING transportuje protone“, kaže Karlson.
