U protekloj deceniji, imunoterapija se pojavila kao četvrti stub lečenja raka, spajajući hirurgiju, radioterapiju i hemoterapiju. To je odobreni tretman za 15 karcinoma, uključujući melanom i neke vrste limfoma i leukemija, ali nije efikasan kod svih karcinoma ili kod svih pacijenata.
Imunoterapija koristi pacijentove sopstvene ćelije koje se bore protiv raka, ili T-ćelije, i prilagođava ih tako da rade bolji posao u ubijanju ćelija raka. T-ćelije su odlične u identifikaciji i napadu tumorskih ćelija, ali mogu da se iscrpe u mikrookruženju tumora, gde mogu postati preopterećene i prestimulisane, a tumorske ćelije nemaju dovoljno glukoze i drugih hranljivih materija. Pomaganje ovim ćelijama da bolje funkcionišu i žive duže može poboljšati imunoterapiju.
„Iscrpljenost T-ćelija bila je ključni faktor u sprečavanju optimalnih odgovora na imunoterapiju“, rekao je Shikhar Mehrotra, dr. ko-lider Programa za istraživanje biologije i imunologije raka i naučni direktor Centra za ćelijsku terapiju u MUSC Hollings Cancer Center.
Istraživanja u laboratoriji Mehrotra sugerišu da bi prevazilaženje iscrpljenosti T-ćelija moglo poboljšati odgovore na dve vrste imunoterapije — terapiju protiv PD1 i terapiju CAR-T.
U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu PNAS, Mehrotra i njegov tim, koji je uključivao Shilpak Chatterjee, Ph.D., pokazali su da iscrpljenost T-ćelija ograničava efikasnost anti-PD1 terapije. Ta terapija funkcioniše tako što demaskira tumorske ćelije, omogućavajući T-ćelijama da ih vide i ciljaju.
Studija je pokazala da su T-ćelije koje eksprimiraju ćelijski receptor CD38 bile podložnije iscrpljenosti. Koristeći anti-CD38 antitelo, istraživački tim je uspeo da blokira CD38 i prevaziđe iscrpljenost T-ćelija. Zatim su na modelu miša pokazali da je prevazilaženje iscrpljenosti T-ćelija blokiranjem CD38 obnovilo efikasnost anti-PD1 terapije protiv raka. Međutim, anti-CD38 antitelo koje su koristili u modelu miša ne bi bilo prikladno za upotrebu kod ljudi.
Da bi pronašli način za borbu protiv iscrpljenosti T-ćelija kod ljudi, a posebno za terapiju CAR-T, Mehrotra i Chatterjee su razvili i patentirali „koktel“ citokina koji se može koristiti za smanjenje ekspresije CD38 na T-ćelijama. U terapiji CAR-T, pacijentove sopstvene imunološke ćelije se sakupljaju, poboljšavaju da bi se efikasnije otkrile ćelije raka i borile protiv njih, a zatim se vraćaju u pacijenta.
Iako obrada ovih ćelija izvan tela čini ih sposobnijim da se bore protiv raka, ona ih takođe iscrpljuje, što im otežava dugo preživljavanje u mikrookruženju tumora osiromašenom nutrijentima. Tretiranje ćelija koktelom citokina dok su van tela ne samo da smanjuje njihovu ekspresiju CD38, markera iscrpljenosti, već takođe pomaže da se osigura njihova funkcija i dugovečnost dajući im osobine i Th1 (efektora) i Th17 (matične) ćelije.
Th1 ćelije mogu da izazovu odgovor protiv raka, ali su kratkotrajne, dok Th17 ćelije imaju duži vek, ali nisu u stanju da pokrenu odgovor. Kombinovanjem ova dva koriste se prednosti oba, proizvodeći T-ćelije koje žive duže i mogu da izazovu efikasan odgovor. Takođe je manje verovatno da će ove ćelije zavisiti od glukoze i bolje su sposobne da izdrže tumorsko mikrookruženje lišeno hranljivih materija.
Mehrotra veruje da bi koktel mogao biti važan ključ za prevazilaženje iscrpljenosti T-ćelija, obezbeđujući njihovu dugoročnu efikasnost i poboljšavajući odgovore na imunoterapiju.
„U kliničkom okruženju, želimo da ove T-ćelije budu ‘maratonci’, a ne sprinteri u trci na 100 metara“, rekao je Mehrotra.
Koktel se trenutno koristi u kliničkom ispitivanju prve faze CD19 CAR-T ćelija kod odraslih pacijenata sa određenim relapsom ili refraktornim karcinomom B-ćelija. Omogućava ćelijama da nastave da se dele i ostanu uporne dok napadaju okruženje tumora.
Do sada su uključena dva pacijenta i oba su dobro tolerisala tretman i postigla potpune odgovore bez ikakvih neželjenih efekata koji su inače obično povezani sa terapijom CAR-T ćelijama. Na osnovu ovih rezultata, druga grupa pacijenata se upisuje u ovo ispitivanje, koje je sada otvoreno u MUSC-ovom Hollings Cancer Centru.
