Naučnici sa Ineos Oksfordskog instituta (IOI) pronašli su novu potencijalnu kombinovanu terapiju za borbu protiv antimikrobne rezistencije (AMR) ciljanjem na dva ključna bakterijska enzima uključena u rezistenciju. Studija „Trojna kombinacija meropenema, avibaktama i inhibitora metalo-β-laktamaze optimizuje antibakterijsku pokrivenost protiv različitih proizvođača β-laktamaze“, objavljena je u časopisu Inženjering.
Meropenem je kritičan antibiotik koji se koristi za lečenje ozbiljnih infekcija otpornih na više lekova kao što je sepsa kada drugi antibiotici kao što je penicilin nisu uspeli. Međutim, ovaj lek u krajnjoj nuždi postaje sve manje efikasan u lečenju infekcija zbog antimikrobne rezistencije (AMR).
Jedna efikasna strategija za obnavljanje aktivnosti antibiotika je upotreba kombinovane terapije za suzbijanje mehanizama otpornosti bakterija. Kombinovani tretman antibiotika uključuje antibiotik i inhibitor. Inhibitor sprečava bakterijske enzime kao što su metalo-β-laktamaze (MBL) i serin-β-laktamaze (SBL) da razbiju antibiotik pre nego što postigne željeni efekat u lečenju infekcije.
Dosadašnja istraživanja su se uglavnom fokusirala na razvoj SBL inhibitora i oni se sada široko koriste u klinikama i bolnicama. Naučnici u IOI razvijaju nove MBL inhibitore koji će se koristiti u kombinovanim terapijama.
Ova nova studija je razmatrala kombinaciju tri leka: β-laktamskog antibiotika meropenema, novorazvijenog inhibitora MBL koji se zove indol-2-karboksilat 58 (InC58) i SBL inhibitora koji se zove avibaktam (AVI).
„Ova studija se zasniva na našem prethodnom radu na razvoju inhibitora metalo β-laktamaze širokog spektra. Ovde smo se borili protiv višestrukih mehanizama rezistencije istovremeno sa velikim efektom, a ovo je odličan primer kako timovi za hemiju i mikrobiologiju mogu da sarađuju u razvoju novih potencijalnih terapija. kombinovana terapija deluje veoma dobro u laboratoriji i sledeći izazov će biti da se pokaže da ovo funkcioniše na modelima infekcije i na kraju u bolničkom okruženju“, rekao je dr Alister Farli, naučni rukovodilac IOI i koautor studije.
U bolničkim uslovima, teško je utvrditi da li soj bakterija koji izaziva infekciju proizvodi SBL ili MBL ili ima oba mehanizma rezistencije. Ovo je prva studija koja ispituje kombinaciju karbapenemskog antibiotika sa dva inhibitora koji ciljaju SBL i MBL odvojeno.
Tim je testirao efikasnost kombinacije sva tri jedinjenja, u poređenju sa kombinacijom meropenema sa samo InC58 ili AVI, na 51 soju bakterija otpornih na meropenem.
Istraživači su uporedili minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIC) različitih kombinacija lekova. MIC je najniža koncentracija leka koji je u stanju da spreči vidljiv rast bakterijskog soja. Antibiotik sa niskom vrednošću MIC je efikasniji od antibiotika sa visokim MIC. MIC 50 je definisan kao vrednost MIC koja inhibira rast najmanje 50% kolonija bakterija.
Studija je otkrila da je kombinacija trostrukih lekova efikasnija u zaustavljanju rasta bakterija u laboratoriji od bilo koje od kombinacija sa dvostrukim lekovima. Kombinacija meropenema sa InC58 i AVI u koncentraciji od 4 mg/L snizila je MIC 50 protiv svih testiranih bakterijskih izolata na 0,5 mg/L. Ovo je bilo 64 puta niže od MIC 50 meropenema u kombinaciji sa samim AVI (32 mg/L) i četiri puta niže od MIC 50 meropenema u kombinaciji sa samim InC58 (2 mg/L). Ovo pokazuje širok spektar antibakterijske aktivnosti protiv različitih sojeva bakterija koje proizvode MBL i SBL.
Genetska analiza je urađena na bakterijskim mutantima koji su pokazali otpornost na efekte nove kombinacije InC58 i meropenema. Rezistencija je bila u korelaciji sa mutacijama u dva gena povezanim sa promenama na porinima (kanalima na spoljašnjoj membrani bakterije) i propustljivošću bakra u bakterijama. Ove informacije pomažu naučnicima da shvate kako bi se u budućnosti mogla razviti otpornost na nove kombinacije lekova, uključujući MBL inhibitore kao što je InC58.
Ovi nalazi ukazuju na potencijalnu novu kombinovanu terapiju za infekcije rezistentne na meropenem, i iako ovo funkcioniše veoma dobro u laboratoriji, potreban je dalji razvoj kako bi se pokazalo da ovo može biti efikasno i u bolničkom okruženju.
Nalazi predstavljaju reper za aktivnost jednog idealnog molekula koji može da izbegne mehanizme otpornosti bakterija. Takvi novi tretmani mogli bi značajno da produže antibakterijsku aktivnost karbapenema, a možda i drugih β-laktamskih antibiotika.
