Gastrointestinalni i probavni problemi utiču na otprilike 3 miliona ljudi samo u Sjedinjenim Državama i taj broj raste. Nova studija naučnika Scripps Research-a pokazuje kako senzorni neuroni kontrolišu naš gastrointestinalni trakt – kritične informacije koje bi mogle oblikovati naše razumevanje srodnih bolesti i poremećaja.
Studija, objavljena u časopisu Cell 3. avgusta 2023., koristila je kombinaciju ljudskih kliničkih podataka i životinjskih modela kako bi otkrila da receptor PIEZO2 kontroliše gastrointestinalni tranzit kroz želudac, tanko crevo i debelo crevo tako što oseća prisustvo hrane i shodno tome usporavajući brzinu pokretljivosti creva. Ovi nalazi mogu dovesti do terapijskih primena za niz gastrointestinalnih stanja, kao što su inflamatorna bolest creva i sindrom iritabilnog creva.
„PIEZO2 igra ključnu ulogu u gastrointestinalnoj fiziologiji i neophodan je za normalno funkcionisanje creva“, kaže stariji autor Ardem Patapoutian, dr., profesor u Dorris Neuroscience Centru u Scripps Research-u i istraživač sa Medicinskog instituta Hauard Hjuz. Patapoutian je dobio Nobelovu nagradu za fiziologiju 2021. za otkriće da su PIEZO2 i srodni receptor, PIEZO1, neophodni da ćelije reaguju na mehaničke stimuluse. „Hrana i drugi progutani sadržaji aktiviraju PIEZO2, što zauzvrat dramatično usporava prolaz kroz creva.“
Vreme prolaska kroz creva – brzina kojom se hrana kreće kroz naš gastrointestinalni trakt – je od suštinskog značaja za varenje, apsorpciju hranljivih materija i uklanjanje otpada. Optimalno varenje zahteva optimalno vreme tranzita: presporo, i na kraju ćete imati zatvor; prebrzo i rizikujete da dobijete dijareju. Do sada je bilo ograničeno razumevanje kako senzorni putevi vode ovaj proces.
Patapoutianov tim je odlučio da istraži da li senzorni unos sa receptora PIEZO2 igra ulogu u pokretljivosti creva. PIEZO2 proteini se aktiviraju mehaničkim silama ili pritiskom i nalaze se u celom telu, iako njihova uloga u gastrointestinalnom motilitetu nije prethodno istražena. PIEZO2 receptori su takođe uključeni u otkrivanje stepena naduvavanja pluća ili punjenja bešike, tako da je imalo smisla da ovi receptori takođe mogu da otkriju distenziju gastrointestinalnog trakta.
„Želeli smo da razumemo posledice nedostatka ove mehano-senzacije i da li ljudi bez PIEZO2 imaju gastrointestinalne probleme,“ kaže M. Rosio Servin-Vences, dr, prvi autor studije i postdoktorski saradnik u Patapoutian laboratoriji u Scripps-u Istraživanje i Medicinski institut Hauard Hjuz.
Ljudi se ponekad – iako retko – rađaju bez funkcionalnih PIEZO2 gena, a proučavanje ovih pojedinaca pruža prozor u funkciju proteina. U saradnji sa timom Aleksandra Česlera u Nacionalnom institutu za zdravlje (NIH), istraživači su procenili gastrointestinalno zdravlje i istoriju bolesti kohorte od 12 ljudi, u rasponu od 9 do 42 godine, koji su nosili nefunkcionalne varijante gena PIEZO2. .
U poređenju sa pripadnicima opšte populacije, pojedinci sa nedostatkom PIEZO2 prijavili su niz gastrointestinalnih disfunkcija uključujući kvrgavu i vodenastu stolicu. Značajno je da je šest osoba izjavilo da nisu mogli da osete pokrete creva, a pet je prijavilo da koristi lekove za ublažavanje gastrointestinalnih tegoba.
„Intestinalna disfunkcija koju su opisali ove osobe sa nedostatkom PIEZO2 bila je upečatljiva“, kaže Servin-Vences. „To sugeriše da osobe sa nedostatkom PIEZO2 imaju oslabljen osećaj u funkciji creva što utiče na njihov kvalitet života, kao i da mehanosenzitivni kanal PIEZO2 igra ključnu ulogu u ljudskoj gastrointestinalnoj fiziologiji i patofiziologiji.
Da bi istražili mehanizam koji stoji iza toga kako PIEZO2 upravlja fiziologijom creva, istraživači su se zatim okrenuli životinjskim modelima. Otkrili su da kada je PIEZO2 uklonjen iz senzornih neurona, miševi su imali mnogo kraće vreme prolaska kroz creva, češće defekaciju i njihove stolice su imale veći sadržaj vode.
„Uspeli smo da pokažemo da je PIEZO2 važan za usporavanje gastrointestinalnog tranzita“, kaže Servin-Vences. „Kada miševi nemaju PIEZO2 u ovim neuronima, njihov gastrointestinalni tranzit ide super brzo, što ima važne posledice jer sugeriše da nema dovoljno vremena za pravilnu apsorpciju hranljivih materija.“
Pošto PIEZO2 izražava više grupa neurona koji inerviraju creva, istraživači su takođe želeli da preciziraju koji nervni put je odgovoran za kontrolu vremena prolaska creva. Koristeći genetske i virusne alate za selektivno isključivanje PIEZO2 u dva nervna puta – ganglija čvorova i ganglija dorzalnog korena – istraživači su uspeli da pokažu da su neuroni u ganglijama dorzalnog korena isključivo odgovorni za kontrolu pokretljivosti creva.
„Bilo je veoma iznenađujuće da neuroni iz ganglija dorzalnog korena – ali ne i iz čvornih ganglija – imaju homeostatsku funkciju u pokretljivosti creva“, kaže Servin-Vences. „Poznato je da nodozne ganglije regulišu mnoge funkcije u crevima, plućima i srcu, dok su neuroni iz ganglija dorzalnog korena poznatiji po inervaciji kože i otkrivanju temperature i bola.
Tim je takođe koristio fluorescentno snimanje kako bi pokazao da se PIEZO2 kontrola pokretljivosti creva javlja duž celog gastrointestinalnog trakta – od želuca do tankog creva do debelog creva.
Iako je ovo samo početni uvid u to kako senzorni neuroni kontrolišu pokretljivost creva, istraživači kažu da otvara niz novih istraživačkih pitanja i mogućnosti za buduću terapiju. Servin-Vences kaže da su sledeći koraci da se proceni kako ishrana, način života, stres, pa čak i mikrobiota utiču na ovaj komplikovan sistem.
„Dugoročno, ako budemo u mogućnosti da pronađemo specifične lekove koji mogu da inhibiraju ili stimulišu jonski kanal, mogli bismo da prilagodimo pokretljivost creva, što bi imalo veoma važne implikacije za poremećaje gastrointestinalnog motiliteta“, kaže Patapoutian.
