Naučnici su otkrili da su određena mesta u ljudskom genomu posebno ranjiva na mutacije, posebno na mestima gde RNA polimeraza „otvara“ DNA kako bi pročitala i kopirala uputstva. Ove tačke, poznate kao mesta početka transkripcije, često su podložne oštećenju i neperfectnom popravku, što može dovesti do trajnih promena. Istraživači smatraju da su ove lokacije ključne za razumevanje genetskih bolesti.
Genetske mutacije se često javljaju kada oštećena DNA nije u stanju da se pravilno popravi, što rezultira malim, ali nepovratnim promenama u genomu. Većina mutacija je benignih i nema uticaja na zdravlje ili razvoj, dok retko mutacije mogu biti korisne. Korisne mutacije pokreću evoluciju i sposobnost života da se prilagodi promenljivim okolnostima.
Međutim, štetne mutacije mogu izazvati ozbiljne probleme i čak se preneti na potomstvo. Procene govore da oko 300 miliona ljudi širom sveta pati od retkih genetskih poremećaja. Razumevanje podložnosti ljudskog genoma mutacijama je od suštinskog značaja za razvoj tačnih modela za proučavanje ovih poremećaja.
Oštećenje genoma dramatično se povećava tokom procesa zvanog transkripcija, kada se DNA kopira u molekule poruka poznate kao RNA. Zamislite svoj genom kao kuvaricu, a gen kao recept u toj kuvarici. RNA polimeraza otvara kuvaricu da bi kopirala recept na post-it belešci – RNA – pre nego što se knjiga zatvori. Oštećenja mogu nastati kao rezultat ovih akcija, čak i do stotina hiljada puta po ćeliji dnevno.
Istraživači su želeli da saznaju da li dodatno trošenje na mestima gde transkripcija počinje dovodi do povećane stope neperfectnog popravka – popravka koja postaje trajna genetska mutacija. Da bi testirali ovu ideju, istraživači su analizirali ogromne skupove podataka ljudskog genoma, prateći izuzetno retke mutacije (ERV) u skoro 15.000 gena kod više od 220.000 pojedinaca. Ove mutacije su nasledne i opstale su kroz nekoliko generacija.
Takođe su ispitivali podatke iz 10 „trio“ studija, gde su genomi oca, majke i njihovog zajedničkog deteta sekvencirani kako bi se identifikovale mutacije koje dete nije nasledilo, poznate kao de novo mutacije (DNM). Drugim rečima, mutacija se dogodila nasumično u spermatozoidu, jajnoj ćeliji ili nakon njihovog spajanja.
U ljudima sa ERV-ima, istraživači su pronašli veoma snažnu i doslednu vruću tačku mutacija oko mesta početka transkripcije. Međutim, u DNM studijama, ta vruća tačka misteriozno je nestala. Ako je zaista postojala, trebala bi se pojaviti i u novim mutacijama, kao i u naslednim.
Odgovor je došao iz 11 prethodno objavljenih studija o mozaik mutacijama, koje nastaju tokom prvih faza deobe ćelija nakon embrionalne fertilizacije. To se događa svakom čoveku; svi nosimo barem jednu ćeliju sa mozaik mutacijom. Kada je tim pogledao mozaik podatke, nestala vruća tačka se ponovo pojavila – na tačno istom mestu kao vruća tačka u ERV analizi.
Rane embrionalne mutacije su se grupisale na mestima početka transkripcije, ali pošto su mozaik mutacije neujednačene, mogu izgledati kao šum sekvenciranja, a mnoge DNM studije automatski ih isključuju.
