Iulan Ksiong, vanredni profesor neuronauke na UConn Health, i njen tim otkrili su još jedan deo slagalice genetskih uzroka Parkinsonove bolesti, otvarajući put novim opcijama lečenja.
Mutacija na genu zvanom LRRK2 je najčešći genetski uzrok Parkinsonove bolesti, koja pogađa skoro milion Amerikanaca.
Dok naučnici godinama znaju da su mutacije LRRK2 važne za razumevanje Parkinsonove bolesti, mehanizam kako mutacije izazivaju razvoj bolesti je još uvek slabo shvaćen.
Ksiong i njen tim su ranije otkrili da enzim nazvan ATIC i njegov supstrat (AICAR) regulišu LRRK2 na nivou mRNA tokom procesa u kojem se DNK transkribuje u RNK i zatim ekspresuje kao protein. ATIC je preaktivan kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i nalaže LRRK2 da proizvodi previše proteina zvanog dardarin.
Nadovezujući se na taj rad, Ksiong je sada otkrio ključni regulator koji bi se mogao koristiti da inhibira prekomernu aktivnost LRRK2. Ksiong je ove nalaze objavio u časopisu Science Advances.
LRRK2 ima dva „domena“ enzima – kinazni i GTPazni domen. Kinaza je odgovorna za katalizaciju prenosa fosfatnih grupa. GTPaza se vezuje za nukleotid gvanozin trifosfat (GTP) i gvanozin difosfat (GDP) u procesu regulacije proteina. Ksiong je identifikovao ključni regulator za funkciju GTPase pod nazivom CalDAG-GEFI (CDGI) za kontrolu prebacivanja vezivanja GTP-a ili GDP-a LRRK2 GTPase.
Većina drugih istraživanja se fokusirala na razumevanje i ciljanje domena kinaze jer je to lakša farmaceutska meta od GTPaze. Dok je LRRK2 GTPaza ključna meta za istraživanje Parkinsonove bolesti, teško je selektivno modulirati GTPaze lekovima. Dalje, jedan deo domena GTPaze, COR domen, nema poznata mesta za vezivanje malih molekula na koja bi se lekovi mogli vezati.
„Ovo je veoma nedovoljno proučavano područje“, kaže Sjong. „Nema mnogo posla na ovome.
Ovo je veliko otkriće, jer su istraživači proveli godine u potrazi za ovim nestalim regulatorom.
„Značaj je u tome što smo identifikovali ovaj ključni regulator koji može, u suštini, da uključi ili isključi LRRK2 GTPase funkciju“, kaže Ksiong.
Ako mogu da inhibiraju ovaj regulator, naučnici mogu zaustaviti prekomernu aktivnost dardarina kako bi usporili napredovanje Parkinsonove bolesti.
Ksiong je završio ovo istraživanje koristeći modele ćelija i miša. Sledeći korak biće završetak studija na ljudskim uzorcima.
Ksiong takođe sarađuje sa spoljnom kompanijom na razvoju malog molekula sposobnog da prođe krvno-moždanu barijeru (BBB) kako bi isporučio potencijalne lekove na osnovu ovog rada.
Oni takođe rade na tome da inhibitor učine ciljanijim da reguliše samo aktivnost LRRK2.
„Inhibitor koji smo prethodno identifikovali cilja ekspresiju proteina LRRK2“, kaže Ksiong.
