Istraživači iz Northvestern Medicine otkrili su nove molekularne mehanizme koji leže u osnovi poremećaja regulacije popravke DNK u ćelijama raka prostate, nalazi koji mogu dati informaciju razvoju novih ciljanih terapija za pacijente koji su postali otporni na standardne tretmane, prema nedavnoj studiji objavljenoj u Science Advances.
Ki Cao, Ph.D., Anthoni J. Schaeffer, MD, profesor urologije, bio je stariji autor studije.
Oštećenje DNK je prirodna pojava u ćelijama uzrokovana različitim međućelijskim i spoljašnjim stresorima. Međutim, ako se ne popravi, ovo oštećenje može dovesti do genetskih mutacija koje mogu dovesti do razvoja različitih bolesti, uključujući rak.
U trenutnoj studiji, Caov tim je proučavao višestruke ljudske ćelijske linije raka prostate i otkrio da protein EZH2 direktno metiliše i reguliše aktivnost poli (ADP-riboza) polimeraze-1 (PARP1), esencijalnog enzima uključenog u popravku DNK. EZH2 je dobro poznati onkogen koji se nalazi u solidnim tumorima i takođe je identifikovan kao represor transkripcije.
Uloga ove metilacije posredovane EZH2 je dvostruka, otkrili su naučnici. S jedne strane, potiskuje katalitičku aktivnost PARP1 i povezanu popravku oštećenja DNK. S druge strane, takođe štiti ćelije od prekomerne potrošnje nikotinamid adenin dinukleotida — koenzima koji je neophodan za ćelijski metabolizam — tokom formiranja oštećenja DNK.
Štaviše, istraživači su otkrili da metilacija posredovana EZH2 reguliše transkripcionu i onkogenu aktivnost PARP1 delimično tako što narušava interakciju između PARP1 i gena E2F1, za koji se zna da je visoko eksprimiran u ćelijama raka, i aktivnost faktora transkripcije E2F1.
Nalazi pokazuju kako EZH2 direktno modulira aktivnost PARP1 tokom popravke oštećene DNK i progresije raka, nadovezujući se na nalaze u prethodnom radu iz Caoove laboratorije.
Studija takođe sugeriše da istovremeno ciljanje i na EZH2 i na PARP1 može biti obećavajući terapijski pristup za pacijente sa rakom koji su razvili otpornost na inhibitore PARP1, prema autorima.
„Inhibitori EZH2 i PARP1 sinergistički potiskuju rast raka prostate“, rekao je Cao. „Dakle, moramo ih istovremeno ciljati kako bismo postigli najbolju terapijsku efikasnost.“
„Inhibitori PARP1 su odobreni od strane FDA za različite tipove raka, uključujući rak dojke i rak prostate, ali se koriste samo u tipovima karcinoma sa nedostatkom homologne rekombinacije—na primer, BRCA1 i BRCA2 mutacijama“, rekao je Kingshu Meng, dr. ., postdoktorski saradnik u Cao laboratoriji i koautor studije.
„Dakle, ljudi pokušavaju da pronađu šire načine da koriste PARP1 inhibitore u različitim vrstama karcinoma, i zato smatramo važnost kombinacije EZH2 i PARP1.“
