Istraživači u laboratoriji Michaela Sigala u Centru Mak Delbruck i Charite-Universitatsmedizin Berlin razjasnili su ulogu gena p53 u ulceroznom kolitisu. Studija, objavljena u Science Advances, sugeriše potencijalnu novu metu leka za zaustavljanje progresije bolesti u rak.
Tim istraživača na čelu sa Kimberli Hartl, diplomiranim studentom na berlinskom Institutu za biologiju medicinskih sistema Centra Maks Delbrik (MDC-BIMSB) i Charite-Universitatsmedizin, bacio je novo svetlo na ulogu gena supresora tumora p53 u patogeneza ulceroznog kolitisa (UC) – zapaljenske bolesti creva koja pogađa oko pet miliona ljudi širom sveta i koja je povezana sa povećanim rizikom od raka debelog creva.
Istraživanje ukazuje na novi način da se zaustavi napredovanje bolesti.
„Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su pod visokim rizikom od razvoja raka, potencijalno bismo mogli da ciljamo aberantne ćelije i da ih se rešimo rano, pre nego što se pojavi bilo kakav rak“, kaže profesor Majkl Sigal, vođa grupe Gastrointestinalne barijere, Laboratorije za regeneraciju karcinogeneze u MDC-BIMSB, šef luminalne gastroenterologije u Charite-u i viši autor rada.
Ulcerozni kolitis pogađa debelo crevo, posebno područja koja se nazivaju „kripte“, žlezde nalik cevima unutar epitelnog tkiva koje oblaže creva. Kripte sadrže matične ćelije i druge tipove ćelija koje održavaju zdravlje i normalnu funkciju debelog creva, kao što je apsorpcija hranljivih materija ili izlučivanje sluzi.
Kada je debelo crevo povređeno, ćelije epitelne kripte ulaze u „režim popravke“. Počinju da se brzo razmnožavaju kako bi popravili povredu. Međutim, kod pacijenata sa UC i karcinomom debelog creva povezanim sa UC, ove ćelije se zaglavljuju u režimu popravke, što naučnici nazivaju „regenerativno stanje ćelije“. Kao rezultat toga, ima premalo zrelih ćelija. Shodno tome, debelo crevo se bori da normalno funkcioniše, što izaziva još veću proliferaciju matičnih ćelija u toksičnoj povratnoj petlji.
U trenutnoj studiji, Hartl je otkrio da je ovaj defektni mehanizam popravke povezan sa nefunkcionalnim genom p53, koji igra ključnu ulogu u regulisanju ćelijskog ciklusa i popravljanju DNK.
„Ako nema p53, ćelije ostaju u proliferativnom stanju“, objašnjava Sigal.
Postojeći testovi za pronalaženje prekanceroznih lezija kod pacijenata sa UC, kao što su kolonoskopije, mogu identifikovati vidljive lezije koje ponekad nije lako ukloniti, kaže Sigal. Ova studija bi mogla biti prvi korak u razvoju molekularnih alata za manje invazivni dijagnostički test koji bi omogućio lekarima da identifikuju aberantne ćelije mnogo ranije, čak i pre nego što se pojave vidljive promene, dodaje on.
Da bi proučavali proces popravke, istraživači su razvili trodimenzionalni organoidni model debelog creva uzgojenog iz matičnih ćelija miša.
Zajedno sa specijalistima za sekvenciranje DNK i RNK, kao i za proteomiku i metabolomsku tehnologiju u Mak Delbruck centru, otkrili su da su ćelije u organoidima kojima nedostaje p53 zaglavljene u regenerativnom stanju. Dakle, ćelije metaboliziraju glukozu brže kroz proces glikolize. Nasuprot tome, kada je p53 aktivan, on smanjuje metabolizam glukoze i signalizira ćelijama da ponovo uđu u zdravo stanje.
Naučnici su zatim tretirali organoide jedinjenjima koja ometaju glikolizu kako bi testirali da li mogu da ciljaju ove visoko proliferativne ćelije. Otkrili su da su ćelije kojima nedostaje gen p53 podložnije ovom tretmanu od normalnih ćelija.
„Sa organoidima možemo identifikovati vrlo specifične agense koji mogu da ciljaju metaboličke puteve i usmere nas ka potencijalno novim terapeuticima za selektivno ciljanje mutiranih ćelija“, dodaje Hartl.
Sledeći korak je prenošenje ovih nalaza u ljudsko okruženje. Istraživači takođe sada detaljnije proučavaju proces popravke sa ciljem da razviju jednostavnije metode za identifikaciju ćelija sa defektnim p53 genima u tkivu debelog creva.
„Jednom kada budemo imali jednostavan metod za identifikaciju ovih pojedinačnih ćelija u tkivima debelog creva, mogli bismo da izvršimo kliničke studije da ih selektivno ubijemo, a zatim analiziramo da li je to povezano sa manjim rizikom od razvoja raka“, kaže Sigal.
