Stručnjaci iz Centra za ciljanu degradaciju proteina (CeTPD) Univerziteta u Dandiju, u saradnji sa naučnicima iz kompanije Boehringer Ingelheim, razvili su revolucionarni lek sa malim molekulima, „razgrađivač proteina“.
KRAS je najmutiraniji gen kod raka sa mutacijama koje se javljaju u 17-25% svih karcinoma, što pogađa milione pacijenata širom sveta. On igra ključnu ulogu u rastu tumora, jer je važan za pokretanje nekontrolisane proliferacije tumorskih ćelija.
Ciljanje KRAS funkcije je primarni fokus otkrivanja lekova protiv raka. Međutim, trenutno odobreni tretmani mogu da se pozabave samo jednom od mnogih mutacija KRAS gena, nazvanih G12C, ostavljajući više od polovine pacijenata sa karcinomom izazvanim KRAS-om bez ciljane opcije lečenja.
Molekul ACBI3 koji su razvili multidisciplinarni timovi u laboratoriji profesora Alessio Ciulli i Boehringer Ingelheim zasnovan je na klasi malih molekula koji se nazivaju Himere koje ciljaju PRoteolizu (PROTACs). Pokazalo se da ACBI3 može brzo da eliminiše 13 od 17 najčešćih KRAS mutanata sa visokom potencijom i selektivnošću.
Degradacija KRAS-a pomoću ACBI3 je takođe bila efikasnija od upotrebe KRAS inhibicije malih molekula i izazvala je efikasnu regresiju tumora na modelima miša, potvrđujući degradaciju KRAS-a kao novi terapeutski koncept.
„Uzbudljivo je sarađivati sa Boehringer Ingelheimom na istraživanju nove terapijske mogućnosti za toliko pacijenata sa rakom kojima je potrebno“, rekao je profesor Ciulli, direktor CeTPD-a, odgovarajući autor studije.
„Udruživanjem snaga sa spoljnim partnerima koji dele našu viziju i težnju ka inoviranju novih lekova, i naučnim liderima kao što je prof. Ciulli, jedan od svetskih pionira u PROTAC-ima i molekularnim lepkovima, možemo da istražimo puni potencijal novih terapijskih puteva,“ rekao je dr Peter Ettmaier, ko-korespondent u studiji i šef Drug Discoveri Vienna u Boehringer Ingelheimu.
Rad je objavljen u časopisu Science .
PROTAC-ovi predstavljaju novu klasu kandidata za lekove sa potencijalom da se suoče sa ciljevima raka, koji su se ranije smatrali „nelekovitim“, degradirajući ih.
PROTAC se formiraju od dvokrakih malih molekula. Jedan „zupčić“ se vezuje za ciljni protein koji izaziva bolest. Drugi „zupčić“ regrutuje protein nazvan E3 ligaza koji je deo prirodnog sistema za odlaganje ćelije (ubikvitin-proteasom). Jednom u neposrednoj blizini, E3 ligaza označava ciljni protein, označavajući ga kao „istekao“, tako da ga zatim brzo razgrađuje ubikvitin-proteazom.
Da bi došao do ovog kompleksa, tim, predvođen Johanesom Popovom, Kristijanom Kofink i Andreasom Golnerom iz Behringer Ingelhajma u Beču i Vilijamom Farnabijem iz Dandija (prvi autori), krenuo je da direktno cilja što je moguće širi opseg onkogene KRAS mutacije racionalnim dizajniranjem degradatora za njih, umesto pokušaja da ih inhibiraju, što je najčešće korišćen pristup koji se koristi za mete raka.
Počevši od visokokvalitetnih malih molekula „zupčića“ za KRAS na jednom kraju, povezanih sa E3 ligazom von Hipel-Lindau (VHL) proteinom na drugom kraju, identifikovali su prvo jedinjenje koje je bilo veoma obećavajuće u donošenju ova dva proteina tako da blizu da su se ‘zalepili’ zajedno, karakteristika koja se često naziva „molekularnim lepkom“. Ovo je timu ponudilo atraktivnu polaznu tačku za dalju istragu.
Tim je uspeo da kokristališe tri komponente KRAS, PROTAC i VHL. Koristeći rendgensku kristalografiju, mogli su da vizuelizuju strukturu ovog kompleksa do atomskih detalja, pomažući im da shvate kako je mali molekul uspeo da regrutuje dva proteina zajedno. Na osnovu ovog razumevanja, tim je bio u mogućnosti da unapredi jedinjenje i poboljša njegovu aktivnost kao degradatora korak po korak, na racionalan i fokusiran način.
Važno je da Boehringer Ingelheim planira da učini jedinjenje KRAS degradatora ACBI3, slobodno dostupnom naučnoj zajednici preko svog portala opnMe, bez ikakvih veza, što bi moglo da katalizira buduća istraživanja ovog važnog cilja.
opnMe je otvoreni naučni portal kompanije Boehringer Ingelheim. Koristi inovacije tako što povezuje najbolje stručnjake iz celog sveta sa naučnicima iz kompanije Boehringer. opnMe podstiče nezavisne naučne inovacije sa besplatnim, visokokvalitetnim molekulima za istraživačke svrhe, finansiranjem istraživanja za nove ideje o odabranim molekulima ili naučnim pitanjima i PostDoc grantovima.
„Deljenje ovog alata sa istraživačkom zajednicom u celini omogućiće naučnicima da prouče posledice i potencijal razgradnje ključnog proteina koji izaziva rak sa krajnjim ciljem transformacije života ljudi koji žive sa rakom“, dodao je dr Etmajer.
