Smatra se da regulatori ekspresije gena igraju veliku ulogu u poremećajima od raka do srčanih bolesti. Ali kako se tačno varijacije u regulaciji gena prevode u biologiju bolesti?
Tim naučnika predvođen istraživačima iz Instituta za istraživanje translacione genomike (TGen), dela Grada nade, zajedno sa istraživačima Instituta za medicinska istraživanja Svetog Vincenta i Medicinskog centra Univerziteta Vanderbilt, sada ima bolji odgovor na ovo pitanje kada dolazi do plućne fibroze (PF), neizlečive respiratorne bolesti.
Njihova studija, objavljena u Nature Genetics, prva je koja je sagledala ove varijacije na nivou ćelijskog tipa u svim ćelijama unutar čvrstog tkiva – u ovom slučaju, pluća.
Nalazi će pomoći istraživačima da bolje razumeju šta ne valja u PF, rekao je dr Nikolas Banović, vanredni profesor TGen-a u Odeljenju za integrisanu genomiku raka i ko-stariji autor rada.
Plućna fibroza je završni stadijum hronične i progresivne bolesti pluća. Najteži slučajevi dovode do smrti ili potrebe za transplantacijom pluća u roku od tri do pet godina. Postoji nekoliko lekova za PF koje je odobrila FDA, ali oni samo umereno poboljšavaju vreme preživljavanja, rekao je Banović.
„Tokom proteklih nekoliko godina postalo je jasno da genetski faktori značajno doprinose riziku osobe od razvoja plućne fibroze“, rekao je dr Džonatan Kropski, vanredni profesor medicine na Univerzitetskom medicinskom centru Vanderbilt i ko-stariji autor rada, “ ali kako ove genetske varijacije dovode do bolesti nije dobro shvaćeno.“
„Naš rad je fokusiran na razumevanje molekularnih mehanizama koji pokreću bolest kako bismo mogli da počnemo da razmišljamo o terapiji koja bi lečila te mehanizme, a ne da leči fibrozu u završnoj fazi“, primetio je Banović.
U plućnom tkivu uzetom od 116 ljudi, od kojih je 67 imalo PF, istraživači TGen-a su pogledali lokuse kvantitativnih osobina ekspresije (eKTL), koje su genetske varijacije izvan gena koji kontrolišu ekspresiju gena, ili kako se geni uključuju ili isključuju u mobilni.
Dok su prethodne studije identifikovale eKTL u plućima, ove asocijacije su proizašle iz studija velikog plućnog tkiva, nudeći samo prosečan ili kompozitni pogled na to kako je ekspresija gena regulisana u plućima.
Nedavno je došlo do velikog pomaka u pokušajima da se razume kako izgleda genetska kontrola regulacije gena na nivou ćelijskog tipa, preko velikog broja ćelija iz stvarnog sistema organa.
„Razlog zašto je PF dobar kandidat za ovakav pristup je taj što su ljudska pluća super složena, jer se sastoje od desetina različitih tipova ćelija sa diskretnim funkcijama“, rekao je Banović.
Pristup koji je koristio tim je mapirao eKTL u 38 tipova ćelija u plućima. Većina eKTL-a je podeljena u ćelijskoj liniji, a samo mali deo je bio specifičan za pojedinačni tip ćelije, otkrili su istraživači.
Međutim, postojala je klasa eKTL koja je pronađena ili samo u zdravom plućnom tkivu ili samo u PF plućnom tkivu, a oni su bili veoma specifični za tip ćelije. Ovo sugeriše da ovi regulatori gena mogu biti važni faktori koji doprinose hroničnoj bolesti pluća, primetili su istraživači.
eKTL koji se odnosi na rizik od PF često se nalazi u epitelnim ćelijama koje oblažu pluća i disajne puteve.
„Vidjeti da se veliki dio genetskog rizika za bolest lokalizirao na ove ćelije jača teoriju da se ovdje dešava mnogo akcija u PF“, rekao je Banović.
Davis McCarthi, DPhil, šef odeljenja za bioinformatiku i ćelijsku genomiku na Institutu za medicinska istraživanja St Vincenta i ko-stariji autor rada, rekao je: „Rezolucija i bogatstvo generisanih podataka zahtevali su složene analize podataka.
„Uspeh ove međunarodne saradnje je priznanje bliskoj integraciji kliničkih, genomskih i računarskih istraživača unutar tima.
