Tokom proteklih decenija, naučnici su napravili značajan napredak otkrivajući osnovne mehanizme iza mnogih psihijatrijskih poremećaja. Svake godine se identifikuju nove genetske mutacije ili poremećaji regulacije proteina kao potencijalni krivci za simptome, a ponekad čak i za uzroke kompleksnih neuroloških bolesti, uključujući poremećaj autističnog spektra (ASD), šizofreniju i Alchajmerovu bolest.
Uprkos ovim naporima, precizne uloge nekoliko proteina uključenih u funkciju mozga ostaju nejasne. Takav je slučaj sa indoleamin 2,3-dioksigenazom 2 (IDO2), enzimom koji se eksprimira u mozgu i metaboliše putem triptofan-kinurenin (TKP).
Promene u metabolitima ovog puta već su povezane sa mnogim psihijatrijskim poremećajima, a genetski modifikovani miševi su bili neprocenjivi alati u takvim studijama. Međutim, detaljne funkcije IDO2 u mozgu nisu poznate.
U tom kontekstu, istraživački tim na čelu sa vanrednim profesorom Iasuko Iamamoto, zajedno sa kolegama Masaki Ishikava i Kuniaki Saito, svi sa Univerziteta Fujita Health, Japan, sproveo je detaljnu studiju o tome kako i zašto IDO2, i njegov nedostatak, utiče na ponašanje šare kod miševa. Njihov rad je objavljen u časopisu FEBS Journal.
Prvo, istraživači su izveli eksperimente ponašanja koji su uključivali normalne i genetski modifikovane miševe kojima je nedostajao IDO2 gen, koji se takođe naziva IDO2 nokaut miševi (KO). Ovi testovi su otkrili mnoge abnormalnosti u ponašanju koje su bile reprezentativne za ASD.
Na primer, ovi miševi su imali poteškoće da se aklimatizuju na novo okruženje, pokazujući ponavljano doterivanje i stereotipno ponašanje. Štaviše, ovi miševi su provodili manje vremena zakopavajući klikere, što ukazuje na ograničeno interesovanje za njihovu okolinu. Konačno, eksperimenti na društvenim interakcijama otkrili su da su KO miševi imali problema sa učenjem ponašanja od drugih miševa.
Nakon ovih testova, tim je pokušao da razjasni biohemijske efekte IDO2 u mozgu kako bi objasnio uočeno abnormalno ponašanje. Prvo su otkrili da je brisanje IDO2 dovelo do promena u nivoima metabolita triptofana, kao i u TKP.
Što je najvažnije, otkrili su da su IDO2 KO miševi pokazali značajne promene u ravnoteži između oslobađanja i unosa dopamina, posebno u striatum i amigdala regionima mozga.
Ova neravnoteža je dovela do smanjenja regulacije mnogih molekula koji se nalaze nizvodno u signalnom putu dopaminskog D1 receptora, uključujući neurotrofni faktor koji potiče iz mozga (BDNF), koji je važan za formiranje novih neurona (moždanih ćelija) i sposobnost mozga da prilagođavaju se novim nadražajima (neuroplastičnost).
Morfološkom analizom neurona u strijatumu, istraživači su primetili da su ove promene u signalizaciji dopamina uzrokovale da IDO2 KO miševi pokazuju značajno veću gustinu nezrelih dendritskih bodlji. Takođe su primetili važne promene u populaciji ćelija poznatih kao mikroglija.
„Mikroglije su rezidentne imune ćelije koje postoje u centralnom nervnom sistemu (CNS) od ranog embrionalnog stadijuma kada se formiraju nervi i cerebrovaskularni sistemi. U toku razvoja CNS-a, mikroglija reguliše orezivanje viška sinapsi“, objašnjava doc. Prof. Iamamoto.
Ispostavilo se da, kod IDO2 KO miševa, mikroglija u striatumu ima tendenciju da se pretvori iz tipa „nadgledajućeg“ u „ameboidni“ tip. Pošto samo mikroglija nadgleda uklanjanje viška neuronskih sinapsi i kontrolu sinaptičkog prenosa, ove sinaptičke abnormalnosti, plus disregulacija BDNF-a, mogu biti odgovorne za ponašanja slična ASD-u uočena kod KO miševa. Štaviše, hemijsko obnavljanje proizvodnje IDO2 kod genetski modifikovanih miševa dovelo je do ponašanja sličnog ponašanju normalnih miševa.
Konačno, kroz genetsku analizu 309 kliničkih uzoraka mozga pacijenata sa ASD, tim je pronašao slučaj 16-godišnje devojke koja je imala mutaciju gena IDO2. Moguće je da se njeni simptomi mogu bar delimično objasniti promenama IDO2.
Uzeti zajedno, nalazi ove studije mogu poslužiti kao odskočna daska za razumevanje genetske i biohemijske prirode određenih psihijatrijskih ili neurorazvojnih poremećaja. „Ovaj rad pruža vredan uvid u patofiziologiju povezanu sa IDO2, iako bi trebalo sprovesti dalja istraživanja kako bi se detaljnije razjasnili osnovni mehanizmi“, zaključuje Jamamoto.
