Istraživači iz više institucija u Kini pronašli su način da koriste uređivanje gena za reaktivaciju uspavanih fetalnih proteina koji prenose kiseonik u krvnim ćelijama odraslih kako bi potencijalno preokrenuli širok spektar poremećaja krvi.
U radu, „Uređivanje baze HBG promotora indukuje moćnu ekspresiju fetalnog hemoglobina bez detektabilnih mutacija van cilja u humanim HSC“, objavljenom u Cell Stem Cell, tim upoređuje tehnike uređivanja gena dok formuliše metodu koja bi mogla imati važne kliničke primene.
Fetalni gama (γ) globin se normalno zamenjuje hemoglobinom odrasle osobe (β) tokom razvoja. U neobičnoj evoluciji, poznato je da samo ljudi i nekoliko vrsta majmuna prelaze sa ekspresije γ na β gena.
Geni koji proizvode fetalni hemoglobin postaju utišani i neaktivni nakon genetske promene od strane represora kao što su BCL11A i ZBTB7A, čiji su motivi vezivanja identifikovani kao mete za reaktivaciju.
β-hemoglobinopatije, uključujući β-talasemiju i bolest srpastih ćelija, rezultat su mutacija u genu HBB, što dovodi do poremećene proizvodnje β-globina i rezultira anemijom, poremećenom isporukom kiseonika u tkiva i mogućim oštećenjem multiorganskog tkiva.
Istraživači su eksperimentalno otkrili da se reaktivacija ekspresije γ-globina može razviti u univerzalnu terapijsku strategiju za ova stanja.
Šest regulatornih motiva (BCL11A pojačivač i regioni promotora HBG1/2) su ciljani korišćenjem nedavno razvijenog uređivača baze citozina — uređivača baze transformatora (tBE). Tim je uporedio tBE sa drugim urednicima baza i Cas9 nukleazom zbog efikasnosti i efekata van cilja.
U studiji, tBE je pokazao uporedivu ili veću efikasnost uređivanja od drugih urednika na ciljanim motivima. Sveobuhvatna analiza nije otkrila da nema detektabilnih mutacija van cilja u ćelijama koje su uređivale tBE, što ukazuje na potencijal tBE kao sigurnije i snažnije strategije lečenja β-hemoglobinopatija.
Eksperimenti sprovedeni sa ćelijama izvedenim od pacijenata su istakli da je narušavanje mesta vezivanja BCL11A unutar HBG1/2 promotora dovelo do najviših nivoa ekspresije γ-globina. Ksenotransplantacija kod miševa je pokazala uporno uređivanje u HSC i njihovim potomcima, održavajući potencijal za presađivanje i sposobnost diferencijacije.
Povećana ekspresija γ-globina primećena usled uređivanja posredovanog tBE označava obećavajući terapeutski put za β-hemoglobinopatije.
Dok su metode uređivanja, a ne direktni klinički ishodi bili fokus studije, značajno povećanje nivoa ekspresije γ-globina snažno sugeriše potencijalne kliničke koristi, uključujući ublažavanje simptoma i poboljšano upravljanje bolestima za pojedince pogođene β-hemoglobinopatijama.
