Ako ste jedan od skoro 25 procenata ljudi sa varijantom gena poznatom kao APOE4, imate veće šanse od proseka da razvijete Alchajmerovu bolest. Ali dok naučnici odavno znaju da APOE4 dovodi do promena u mozgu koje mogu doprineti demenciji, tačan mehanizam tog efekta je nejasan.
Sada su naučnici sa Instituta Gledston otkrili da neuroni koji proizvode APOE4 oslobađaju imunološki signalni molekul pod nazivom HMGB1 mnogo većim brzinama od neurona koji proizvode druge varijante APOE. Nakon oslobađanja, HMGB1 aktivira imune ćelije mozga zvane mikroglija, koje zatim pokreću upalu i degeneraciju neurona.
Kao što je opisano u njihovoj studiji nedavno objavljenoj u Cell Reports, kada su istraživači blokirali oslobađanje HMGB1 mešavinom dva eksperimentalna leka, modeli miša koji proizvode APOE4 i druge faktore koji izazivaju demenciju pokazali su mnogo manje mikroglijalne aktivacije i neurodegeneracije u mozgu.
„Bili smo prilično iznenađeni i uzbuđeni što ciljanje ovog puta vodi do tako jake zaštite od neurodegeneracije izazvane APOE4“, kaže istraživač Gladstonea Iadong Huang, MD, Ph.D., koji je glavni autor nove studije i takođe profesor neurologije i patologije na Kalifornijskom univerzitetu u San Francisku. „Pomaže da se odgovori na dugogodišnja pitanja na terenu o ulozi neuroinflamacije izazvane APOE4 u Alchajmerovoj bolesti i takođe ukazuje na nove načine lečenja bolesti.
U mozgu, Alchajmerova bolest ima različite efekte na različite tipove ćelija. Među promenama koje su povezane sa bolešću su akumulacija tau i amiloidnih proteina, aktivacija mikroglije za podsticanje upale i degeneracija i krajnja smrt neurona. Ali naučnici nisu bili sigurni šta od ovoga pokreće druge.
„Može biti da neuroni prvo degenerišu i to pokreće aktivaciju mikroglije“, kaže Huang. „Ali takođe može biti da se mikroglija prvo aktivira, a zatim pokrene neurodegeneraciju.“
Da bi odgovorio na ovo pitanje o piletini ili jajetu, Huangov tim je istražio mikroglijalnu aktivaciju u kontekstu APOE4, koji su dugo proučavali kao glavni faktor koji doprinosi genetskom riziku od Alchajmerove bolesti.
APOE4 je jedna od tri verzije APOE gena. Ljudi sa jednom kopijom gena APOE4 (skoro četvrtina mnogih populacija) imaju 3,5 puta veću verovatnoću da će razviti Alchajmerovu bolest od onih sa uobičajenijom verzijom, APOE3. Ljudi sa dve kopije APOE4 (oko 3 procenta populacije) imaju 12 puta povećan rizik.
Huang i kolege, uključujući dr Nikol Kutsodendris, bivšu studentkinju u Huangovoj laboratoriji i vodeći autor nove studije, pitali su da li neuroni sa varijantom APOE4 proizvode bilo kakve signalne molekule sposobne da aktiviraju mikrogliju. Brzo su se uključili u imuni molekul HMGB1, za koji je poznato da izaziva snažne upalne reakcije kod nekih karcinoma i infekcija.
U ranim eksperimentima, naučnici su tražili gde se nalazi molekul HMGB1 u neuronima u mozgu Alchajmerovih modela miša koji nose varijante APOE3 ili APOE4.
„Videli smo zaista upečatljive obrasce“, kaže Kutsodendris. „Kada su neuroni sa APOE4 bili izloženi stresu, HMGB1 se preselio iz jezgra u citoplazmu ćelija i zatim je pušten u prostor izvan ćelije, dok je u neuronima sa APOE3, HMGB1 ostao unutar jezgra.
Dodatne studije na modelima miša pokazale su da selektivno uklanjanje APOE4 iz neurona zaustavlja oslobađanje HMGB1 iz neurona, učvršćujući vezu između neuronskog APOE4 i oslobađanja HMGB1.
Konačno, naučnici su proučavali uticaj dva eksperimentalna leka koji blokiraju oslobađanje HMGB1. Oni su pokazali da mešavina oba leka smanjuje aktivaciju mikroglije i razvoj neurodegeneracije u „mišjim modelima povezanim sa demencijom koji proizvode APOE4.
„To je bio vrlo jasan rezultat: kada blokirate izlazak HMGB1 iz neurona, štitite ove miševe od mnogih različitih aspekata patologije Alchajmerove bolesti“, kaže Huang.
APOE4 takođe ima druge uticaje na neurone, ali, na osnovu svojih nalaza, istraživači pretpostavljaju da bez aktivacije mikroglije ovi drugi efekti nisu dovoljni da doprinesu neurodegeneraciji. Zbog toga, Huang i njegov tim veruju da bi lekovi koji ciljaju HMGB1 na kraju mogli da se koriste za sprečavanje ili lečenje Alchajmerove bolesti povezane sa APOE4.
„Ovi mali molekuli su već bili u kliničkim ispitivanjima za druge bolesti, tako da bi potencijalno mogli brzo da pređu u ispitivanja za Alchajmerovu bolest“, kaže Huang. „Ali mi takođe nastavljamo naše istraživanje i istražujemo druge načine, uključujući nove lekove, koji bi mogli da ciljaju HMGB1, njegovo oslobađanje iz neurona i njegov uticaj na mikrogliju.“
