Prema udžbenicima, proteini funkcionišu tako što se savijaju u stabilne 3D oblike koji se, poput Lego kockica, precizno uklapaju sa drugim biomolekulima.
Ipak, ova slika proteina, „radnih konja biologije“, nije potpuna. Otprilike polovina svih proteina ima žilaste, nestrukturirane delove koji vise sa njih, nazvani suštinski poremećeni regioni ili IDR. Budući da IDR-ovi imaju dinamičnije geometrije koje „promenjuju oblik“, biolozi su generalno mislili da ne mogu imati tako precizno uklapanje sa drugim biomolekulima kao njihovi presavijeni kolege, i kao takvi, pretpostavljaju da ovi entiteti nalik na niti mogu manje značajno doprineti ukupnom funkcija proteina.
Sada je multiinstitucionalna saradnja otkrila kako se ključni aspekt ćelijske biologije kontroliše IDR-ima. Njihova studija, objavljena u časopisu Cell, otkriva da IDR imaju specifične i važne interakcije koje igraju centralnu ulogu u regulaciji hromatina i ekspresiji gena, suštinskim procesima u svakoj živoj ćeliji.
Istraživači su se fokusirali na poremećene regione ljudskog cBAF kompleksa, višekomponentnu grupu proteina u jezgru koja radi na otvaranju gusto namotane DNK unutar ćelija zvane hromatin, omogućavajući geni duž DNK da se eksprimiraju i pretvore u proteine. Mutacije u IDR-ovima jedne porodice cBAF podjedinica, ARID1A i ARID1B, koje su veoma česte kod karcinoma i neurorazvojnih poremećaja, izbacuju remodeliranje hromatina i ekspresiju gena, što sugeriše da su IDR-ovi sve samo ne trivijalni dodaci.
Konkretno, studija je otkrila da IDR formiraju male kapljice zvane kondenzati koje se odvajaju od okolne ćelijske tečnosti, baš kao kapljice ulja u vodi. Specifične interakcije koje se dešavaju u ovim kondenzatima omogućavaju proteinima i drugim biomolekulima da se skupe na određenim lokacijama kako bi izvršili ćelijske aktivnosti. Dok su naučnici pokazali da kondenzati obavljaju bezbroj zadataka, nije se znalo da li su ove posebne kapljice tečnosti imale bilo kakvu ulogu u remodeliranju hromatina, niti da li njihove specifične aminokiselinske sekvence služe specifičnim funkcijama.
Istraživači sa Prinstona, Dana-Farber Instituta za rak i Univerziteta Vašington u Sent Luisu udružili su se kako bi proučavali efekte različitih mutacija u ARID1A/B IDR-ovima na sposobnost cBAF proteinskog kompleksa da formira kondenzate i regrutuje partnerske proteine potrebne za gen izraz .
Neke od mutacija koje su ispitane u studiji bile su umešane u rak ili neurorazvojne poremećaje. Rezultati pružaju uvid u to kako ove mutacije uzrokuju da ćelijski procesi krenu po zlu i mogu biti osnova za nove terapijske strategije.
„Prvi put smo pokazali da su suštinski poremećeni regioni fundamentalno važni za rad ključnog kompleksa za remodeliranje hromatina, kompleksa cBAF“, rekla je Ejmi Strom, ko-voditelj studije. „Naši nalazi bi trebalo da budu primenljivi na IDR uopšte i mogli bi imati značajne implikacije na to kako ćelije rade sve što rade.“
Strom je ko-vodeći autor zajedno sa Ajinkjom Patil, bivšom studentkinjom doktorskih studija na Harvardskoj medicinskoj školi. Strom je postdoktorski istraživač u laboratoriji ko-senior autora Kliforda Brangvina, profesora inženjerstva na Prinstonu June K. Vu ’92 i direktora Instituta za bioinženjering Omenn-Darling; i Patil je radio u laboratoriji ko-senior autora Cigall Kadoch-a, vanrednog profesora pedijatrijske onkologije na Institutu za rak Dana-Farber i medicinskoj školi Harvard, čija laboratorija ima dugogodišnje interesovanje za remodeliranje hromatina u ljudskom zdravlju i bolesti.
„Stepen do kojeg su čak i suptilne poremećaje povezane sa bolešću u IDR sekvencama promenile funkciju ovog glavnog remodelera hromatina duž genoma bio je iznenađujući i naveo nas je da istražimo osnovu specifičnih promena sve do gramatike aminokiselina“, rekao je Patil.
Brangvinne, čija je laboratorija godinama proučavala poremećene sekvence i njihovu ulogu u formiranju kondenzata, rekla je: „Intrinzično poremećeni regioni su svuda u ogromnom katalogu proteina ljudskih i drugih organizama, i oni igraju centralnu ulogu u fiziologiji i bolestima na način na koji mi tek počinjem da shvatam.“
„Naša otkrića bacaju novo svetlo ne samo na mehanizme kompleksa remodeliranja cBAF hromatina, koji su među glavnim ciljevima u onkologiji, već i na inherentnu prirodu specifičnosti sekvence u do danas slabo shvaćenim sekvencama IDR proteina“, rekao je Kadoch. „Ovi nalazi pružaju nove temelje od važne važnosti za terapijsko ciljanje kondenzata i njihovih sastojaka.“
