Godine 2012. istraživač sa Univerziteta Alabama u Birmingemu Anath Shalev, MD, izvestio je da je decenijama star lek za krvni pritisak pod nazivom verapamil potpuno preokrenuo dijabetes na životinjskim modelima.
U 2018. godini, tim je preveo ove nalaze u randomizovano, kontrolisano, kliničko ispitivanje, pokazujući značajno poboljšanu funkciju beta ćelija tokom jedne godine kod ljudi sa nedavnim početkom dijabetesa tipa 1. Do prošle godine, u maloj studiji praćenja, Shalev i kolege su otkrili da odrasli pacijenti sa dijabetesom tipa 1 koji uzimaju oralni verapamil zahtevaju manje dnevnog insulina i pokazali su dokaze korisne imunološke modulacije čak dve godine nakon prve dijagnoze.
Sada su istraživači UAB-a, predvođeni Guanlan Ksuom, Ph.D., i Shalevom, dublje istražili mehanizam koji leži u osnovi blagotvornog dejstva verapamila. U radu objavljenom u Diabetes , oni pokazuju da je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 verapamil sprečio pad hormona insulinu sličnog faktora rasta 1, ili IGF-1, u poređenju sa kontrolama koje nisu uzimale verapamil. Takođe su otkrili da verapamil promoviše IGF-1 signalizaciju u beta ćelijama pankreasa.
Dijabetes tipa 1 je autoimuna bolest koja uzrokuje gubitak beta ćelija pankreasa koje proizvode insulin. Da bi zamenili taj insulin — hormon koji pomaže u kontroli šećera u krvi — pacijenti moraju da uzimaju egzogeni insulin injekcijom ili pumpom i izloženi su riziku od opasnih događaja niskog nivoa šećera u krvi. Trenutno ne postoji oralni tretman za ovu bolest.
Pored Shalevove studije za odrasle, nedavna nezavisna studija dece sa dijabetesom tipa 1 takođe je potvrdila da verapamil čuva funkciju beta ćelija, u poređenju sa decom koja ne uzimaju verapamil.
U studiji o dijabetesu, Ksu, Shalev i kolege su uradili analizu globalne proteomske studije uzoraka seruma iz Shalevove studije za odrasle, kako na početku tako i tokom jedne godine od primanja verapamila ili placeba. Otkrili su da je 59 proteina pokazalo značajne promene u obilju tokom vremena, a jedan od pet najboljih različito promenjenih proteina bio je IGF-1. Grupa koja je primala placebo pokazala je značajan pad IGF-1 u odnosu na početnu vrednost na godinu dana, ali je taj pad smanjen u grupi koja je primala verapamil.
Drugi su otkrili da serumski IGF-1 korelira sa rezidualnom funkcijom beta ćelija, što je korelacija koju su istraživači UAB takođe pronašli za verapamil grupu, mereno zadržavanjem sposobnosti da proizvode endogeni insulin od strane beta ćelija koje se nalaze u ostrvcima pankreasa.
RNK sekvenciranje uzoraka humanih ostrvaca pankreasa tretiranih sa ili bez verapamila pokazalo je da je ekspresija četiri IGF vezujuća proteina značajno smanjena verapamilom. Takvo smanjenje proteina koji se vezuju za IGF-1 trebalo bi da omogući IGF-1 interakciju sa njegovim IGF-1 receptorom. Vezivanje IGF-1 za receptor pokreće signalni put IGF-1 koji menja ekspresiju gena unutar beta ćelije. Kao mera povećane signalizacije, istraživači su zaista otkrili da je verapamil aktivirao receptor IGF-1 i njegov nizvodni efektor, AKT, što je mereno povećanom fosforilacijom oba.
Nasuprot tome, u ljudskim ostrvima koja su lečena inflamatornim citokinima povezanim sa dijabetesom tipa 1, kao i ostrvcima sa mišjeg modela dijabetesa tipa 1, istraživači su otkrili značajno povećanu ekspresiju IGF vezujućeg proteina 3, koji je najzastupljeniji od IGF-a. porodica vezujućih proteina. Ovi rezultati sugerišu da je ekspresija proteina koji vezuju IGF na ostrvcima pojačana u uslovima dijabetesa tipa 1.
Tim Shalev je ranije pokazao povećanu ekspresiju beta ćelija TKSNIP – proteina koji promoviše programiranu ćelijsku smrt i disfunkciju beta ćelija – tokom dijabetesa. Tim je takođe pokazao da verapamil inhibira ekspresiju TKSNIP beta ćelija, što rezultira korisnim antidijabetičkim efektima. U trenutnoj studiji, istraživači su sada pokazali da je prekomerna ekspresija humanog TKSNIP značajno povećala ekspresiju IGF vezujućeg proteina 3, dok su ostrvca sa nedostatkom TKSNIP smanjila ekspresiju IGF vezujućeg proteina 3. Štaviše, prekomerna ekspresija TKSNIP značajno je smanjila aktivaciju fosforilacije IGF-1 receptor.
„Dakle, naši rezultati otkrivaju signalizaciju IGF-1 kao još jedan put koji nije bio cenjen na koji utiču verapamil i TKSNIP koji može doprineti korisnim efektima verapamila u kontekstu dijabetesa tipa 1“, rekao je Šalev.
