Istraživači predvođeni dr D. Džejmsom Surmajerom, profesorom Nejtan Smit Dejvisom, otkrili su ranije nepoznata neuronska kola koja doprinose disfunkciji mozga kod Hantingtonove bolesti.
Studija, objavljena u Nature Communications, baca svetlo na nove mehanizme kola koji bi mogli da posluže kao potencijalni terapeutski ciljevi za lečenje pacijenata sa Hantingtonovom.
Hantingtonova bolest je nasledna, progresivna neurodegenerativna bolest. Uobičajeni simptomi Hantingtonove bolesti uključuju nevoljne, hiperkinetičke pokrete i poremećaje u ponašanju, emocionalnom i kognitivnom funkcionisanju. Simptomi bolesti povezani sa kretanjem uzrokovani su disfunkcijom neurona u striatumu, subkortikalnom regionu mozga koji je uključen u formiranje navika, ciljano delovanje i voljno kretanje.
Na molekularnom nivou, pacijenti sa Hantingtonovom bolešću imaju povećan broj ponavljanja CAG (citozin, adenin, guanin) sekvence u genu Huntingtina. Iako je dugo poznato da ekspanzija CAG-a u Huntingtinu izaziva Hantingtonovu bolest, tačno kako mutantni protein Huntingtin remeti funkciju neurona je ostalo nerešeno.
U trenutnoj studiji, Surmeierov tim je koristio Hantingtonov model muškog miša i optogenetsko ispitivanje striatalnih kola kako bi pomogao da se popuni ovaj jaz. Otkrili su da su sinaptički ulazi u glavne strijatalne neurone značajno izmenjeni mutantnim Huntingtinom.
Konkretno, glavni striatalni neuroni primaju informacije od dva različita tipa kortikalnih neurona: jedan ulaz od neurona piramidalnog trakta, a drugi od intratelencefalnih neurona. U Hantingtonovom modelu miša, istraživači su otkrili da intratelencefalni put stvara jače veze nego kod normalnih miševa, dok su oni iz piramidalnog trakta slabije.
Ovo izobličenje informacija koje primaju glavni strijatalni neuroni uzrokovano je deficitom u oslobađanju acetilholina od strane strijatalnih holinergičkih interneurona, koji su kritični za fleksibilnost ponašanja ili promenu ponašanja kao odgovor na određene ishode.
„Kada holinergični interneuroni postanu disfunkcionalni, striatalni krugovi imaju poteškoća da se prilagode novim okolnostima. Zaista, ovo je jedna od ključnih karakteristika pacijenata sa Hantingtonovom bolešću: oni imaju poteškoća da promene svoje ponašanje kada se promene nepredviđene situacije“, rekao je Surmajer.
Zatim su istraživači koristili adeno-povezan virus koji nosi protein represora cinkovih prstiju da bi selektivno suzbili mutantni huntingtin. Koristeći ovu tehniku, istraživači su mogli da potisnu mutirani gen Huntingtin selektivno u strijatalnim holinergičkim interneuronima, i na taj način normalizuju intratelencefalnu povezanost.
„Pošto je mutantni huntingtin široko izražen, činjenica da je selektivno smanjenje samo u holinergičkim interneuronima imala tako dubok efekat na strijatalnu povezanost bila je iznenađujuća. Ova studija jasno ukazuje na potencijalnu terapeutsku vrednost proteina cinkovih prstiju“, rekao je Surmeier.
Što se tiče narednih koraka, Surmeier je rekao da njegov tim proučava kako strijatalni holinergični interneuroni utiču na druge aspekte strijatalnog kola i kako mogu uticati na nevoljno kretanje kod pacijenata sa Hantingtonovom bolešću.
„Strijatalni neuroni koji su posebno ranjivi u Hantingtonovoj bolesti uključeni su u inhibiciju neželjenih radnji“, rekao je Surmeier. „Sada pokušavamo da shvatimo kako holinergički interneuroni utiču na te ćelije i kako su uključeni u normalnu kontrolu pokreta.“
