Usmeravanje metabolizma gvožđa u ćelijama imunog sistema može ponuditi novi pristup za lečenje sistemskog eritematoznog lupusa (SLE) – najčešćeg oblika hronične autoimune bolesti lupusa.
Multidisciplinarni tim istraživača u medicinskom centru Univerziteta Vanderbilt otkrio je da blokiranje receptora za unos gvožđa smanjuje patologiju bolesti i promoviše aktivnost antiinflamatornih regulatornih T ćelija u mišjem modelu SLE. Nalazi su objavljeni 13. januara u časopisu Science Immunologi.
Lupus, uključujući SLE, nastaje kada imuni sistem napada zdrava tkiva osobe, izazivajući bol, upalu i oštećenje tkiva. Lupus najčešće pogađa kožu, zglobove, mozak, pluća, bubrege i krvne sudove. Oko 1,5 miliona Amerikanaca i 5 miliona ljudi širom sveta ima oblik lupusa, prema Lupus fondaciji Amerike.
Lečenje lupusa ima za cilj kontrolu simptoma, smanjenje napada imunološkog sistema na tkiva i zaštitu organa od oštećenja. Samo jedan ciljani biološki agens je odobren za lečenje SLE, belimumab 2011.
„Bio je pravi izazov osmisliti nove terapije za lupus“, rekao je dr Džefri Retmel, profesor patologije, mikrobiologije i imunologije i katedra za imunobiologiju Kornelijusa Vanderbilta. „Populacija pacijenata i bolest su heterogeni, što otežava dizajniranje i sprovođenje kliničkih ispitivanja.
Rathmell-ova grupa je imala dugotrajno interesovanje za lupus kao deo šireg napora da se razumeju mehanizmi autoimunosti.
Kada je postdoktorska koleginica dr Kelsi Vos počela da proučava metabolizam T ćelija u lupusu, primetila je da se čini da je gvožđe „zajednički imenitelj u mnogim problemima u T ćelijama“, rekla je ona. Takođe je bila zaintrigirana otkrićem da T ćelije pacijenata sa lupusom imaju visok nivo gvožđa, iako su pacijenti često anemični.
„Nije bilo jasno zašto su T ćelije bile bogate gvožđem, ili šta to znači“, rekao je Voss, prvi autor naučnih radova o imunologiji.
Da bi istražili metabolizam gvožđa T ćelija u lupusu, Voss i Rathmell su se oslanjali na stručnost drugih istraživača na VUMC:
Prvo, Voss je koristio ekran za uređivanje genoma CRISPR da bi procenio gene koji rukuju gvožđem u T ćelijama. Ona je identifikovala receptor transferina, koji uvozi gvožđe u ćelije, kao kritičan za inflamatorne T ćelije i inhibitorni za antiinflamatorne regulatorne T ćelije.
Istraživači su otkrili da je receptor transferina bio više eksprimiran na T ćelijama miševa sklonih SLE i T ćelijama pacijenata sa SLE, što je uzrokovalo da ćelije akumuliraju previše gvožđa.
„Vidimo mnogo komplikacija koje dolaze od toga – mitohondrije ne funkcionišu kako treba, a drugi signalni putevi su promenjeni“, rekao je Voss.
Antitelo koje blokira receptor transferina smanjilo je intracelularne nivoe gvožđa, inhibiralo inflamatornu aktivnost T ćelija i pojačalo regulatornu aktivnost T ćelija. Tretman miševa sklonih SLE antitelom je smanjio patologiju bubrega i jetre i povećao proizvodnju antiinflamatornog faktora, IL-10.
„Bilo je zaista iznenađujuće i uzbudljivo pronaći različite efekte receptora transferina u različitim tipovima T ćelija“, rekao je Voss. „Ako pokušavate da ciljate autoimunu bolest utičući na funkciju T ćelija, želite da inhibirate inflamatorne T ćelije, ali ne i da oštetite regulatorne T ćelije. To je upravo ono što je ciljano na receptor transferina.“
U T ćelijama pacijenata sa lupusom, ekspresija receptora transferina bila je u korelaciji sa težinom bolesti, a blokiranje receptora in vitro je pojačalo proizvodnju IL-10.
Istraživači su zainteresovani za razvoj antitela na receptor transferina koja se specifično vezuju za T ćelije, kako bi izbegli bilo kakve potencijalne efekte van cilja (transferin receptor posreduje u preuzimanju gvožđa u mnogim tipovima ćelija). Oni su takođe zainteresovani za proučavanje detalja njihovog neočekivanog otkrića da blokiranje receptora transferina povećava regulatornu aktivnost T ćelija.
