Docent sa Instituta Vistar Filipo Veglia, dr Filipo Veglia, i tim, otkrili su ključni mehanizam kako glioblastom — ozbiljan i često fatalan rak mozga — potiskuje imuni sistem tako da tumor može da raste neometano odbrambenim snagama tela.
Otkriće laboratorije objavljeno je u članku „Laktilacija histona vođena glukozom promoviše imunosupresivnu aktivnost makrofaga dobijenih iz monocita u glioblastomu“, u časopisu Imunitet.
„Naša studija pokazuje da se ćelijski mehanizmi samoodržanja raka, kada su dovoljno shvaćeni, mogu veoma efikasno koristiti protiv bolesti“, rekao je dr Velja.
„Radujem se budućim istraživanjima mehanizama imunosupresije kod glioblastoma vođenih metabolizmom, i nadam se da ćemo sve to nastaviti da učimo o tome kako najbolje razumeti i boriti se sa ovim rakom.“
Do sada je bilo slabo shvaćeno kako makrofagi i mikroglija izvedeni iz monocita stvaraju imunosupresivno tumorsko mikrookruženje u glioblastomu.
Laboratorija Veglia je istražila ćelijski „kako“ imunosupresije glioblastoma i identifikovala je da, kako je glioblastom napredovao, makrofagi dobijeni iz monocita postali su brojniji od mikroglije — što je ukazivalo na to da je mogućnost da makrofagi dobijeni iz monocita postanu većina u prednosti tumorske mikrookruženja u odnosu na cilj raka da izbegne imuni odgovor.
Zaista, makrofagi izvedeni iz monocita, ali ne i mikroglija, blokirali su aktivnost T ćelija (imune ćelije koje uništavaju ćelije tumora), u pretkliničkim modelima i pacijentima. Tim je potvrdio ovaj nalaz kada je procenio pretkliničke modele glioblastoma sa veštački smanjenim brojem makrofaga dobijenih iz monocita.
I kao što je grupa očekivala, modeli sa manje zlonamernih makrofaga u mikrookruženju tumora pokazali su poboljšane rezultate u odnosu na standardne modele glioblastoma.
Glioblastom čini nešto više od polovine svih maligniteta koji nastaju u mozgu, a prognoza za one kojima je dijagnostikovan rak je prilično loša: samo 25% pacijenata kojima je dijagnoza glioblastoma preživeće duže od godinu dana. Glioblastom je inherentno opasan zbog svoje lokacije u mozgu i njegovog imunosupresivnog tumorskog mikrookruženja, što čini glioblastom otpornim na obećavajuće imunoterapije.
Programiranjem određenih imunih ćelija kao što su makrofagi (kao što su makrofagi i mikroglije dobijeni iz monocita) da rade za — umesto protiv — tumora, glioblastom podstiče tumorsko mikrookruženje za sebe koje omogućava raku da raste agresivno dok izbegava imune odgovore protiv raka.
Pošto je potvrdila ulogu makrofaga dobijenih iz monocita, laboratorija Veglia je zatim pokušala da razume kako imune ćelije povezane sa rakom deluju protiv imunog sistema.
Oni su sekvencionirali dotične makrofage kako bi videli da li ćelije imaju bilo kakve aberantne obrasce ekspresije gena koji bi mogli da ukažu na to koji geni bi mogli da igraju ulogu u imunosupresiji, a takođe su istražili metaboličke obrasce makrofaga da bi videli da li su makrofagi nestandardni. ekspresija gena može biti povezana sa metabolizmom.
Ekspresija blizanaca gena i metabolička analiza tima doveli su ih do metabolizma glukoze. Kroz seriju testova, Veglia laboratorija je uspela da utvrdi da makrofagi dobijeni iz monocita sa pojačanim metabolizmom glukoze i ekspresijom GLUT1, glavnog transportera glukoze (ključno metaboličko jedinjenje), blokiraju funkciju T ćelija oslobađanjem interleukina-10 (IL -10).
Tim je pokazao da je metabolizam glukoze poremećen glioblastomom u ovim makrofagima indukovao njihovu imunosupresivnu aktivnost.
Tim je otkrio da ključ imunosupresivne potencije makrofaga izazvane metabolizmom glukoze leži u procesu koji se zove „laktilacija histona“. Histoni su strukturni proteini u genomu koji igraju ključnu ulogu u tome u kom kontekstu se geni – poput IL-10 – eksprimiraju.
Kao ćelije koje brzo metabolišu glukozu, makrofagi dobijeni iz monocita proizvode laktat, nusproizvod metabolizma glukoze. I histoni mogu postati „laktilirani“ (što je kada se laktat ugrađuje u histone) na takav način da organizacija histona dalje promoviše ekspresiju IL-10—koji efikasno proizvode makrofagi izvedeni iz monocita kako bi pomogli ćelijama raka da rastu.
Ali kako se može zaustaviti imunosupresivna aktivnost makrofaga dobijenih iz monocita izazvana glukozom? Dr Veglia i njegov istraživački tim su identifikovali moguće rešenje: PERK, enzim koji su identifikovali da reguliše metabolizam glukoze i ekspresiju GLUT1 u makrofagima.
U pretkliničkim modelima glioblastoma, ciljanje PERK-a je poremetilo laktilaciju histona i imunosupresivnu aktivnost makrofaga, a u kombinaciji sa imunoterapijom blokiralo je progresiju glioblastoma i indukovalo dugotrajni imunitet koji je štitio mozak od ponovnog rasta tumora – znak da cilja PERK-histonska laktija može biti održiva strategija za borbu protiv ovog smrtonosnog raka mozga.
