Biofizički hemičari sa Nacionalnog univerziteta u Singapuru (NUS) otkrili su prethodno skriveni pejzaž koji upravlja intracelularnom organizacijom i dinamikom SVI/SNF remodelera hromatina, važne klase proteinskih kompleksa koji kontrolišu pristup genomu unutar ćelije.
Rad je objavljen u časopisu Nature Communications.
Otkrivajući kako bi takva dinamika mogla poći po zlu u mutantnim varijantama proteina remodelera povezanih sa različitim ljudskim vrstama raka, uvidi iz ove studije bi potencijalno mogli poslužiti kao jedinstveno vredan skup kvantitativnih potpisa za ove mutacije remodelera povezanih sa rakom.
Remodeleri hromatina igraju ključnu ulogu u regulisanju pristupa DNK (koja je upakovana unutar ćelije u hromatin), čime omogućavaju da se odvijaju drugi procesi u interakciji sa DNK. Iako je poznato da su mutacije u podporodici SVI/SNF remodelera povezane sa preko 20% svih karcinoma kod ljudi, kako ove mutacije remete njihovu interakciju sa DNK da bi na kraju dovele do raka, ostaje slabo shvaćeno na kvantitativni način.
Istraživački tim na čelu sa docentom Zikingom Vinstonom Zhaoom sa Odeljenja za hemiju i Centra za nauke o bioimadžingu na NUS-u koristio je napredni pristup snimanja sa jednim molekulom da kvantifikuje dinamiku potpuno sastavljenog kompleksa SVI/SNF remodelera po prvi put u žive ljudske ćelije, rešavajući različite načine intracelularnog kretanja i DNK-vezivanje u različitim vremenskim razmacima.
Da bi bolje razumeli prostornu organizaciju takve dinamike, oni su takođe osmislili strategiju mapiranja super-rezolucije, nazvanu STAR, koja im je omogućila da otkriju brojne nanosmerne „vruće tačke“ u ćelijskom jezgru gde se višestruki dugovečni događaji vezanja DNK prvenstveno grupišu, na kraju. što dovodi do trajnog produktivnog remodeliranja hromatina na ovim mestima.
Konačno, sistematskim poređenjem raznih mutanata remodelera koji su umešani u različite vrste raka u različitim tipovima tumora, tim je identifikovao multimodalne promene u dinamici vezivanja DNK jedinstvene za svaki mutant.
Ovi nalazi uspostavljaju biofizičku osnovu za aberantne interakcije remodelera i hromatina kod raka, i potencijalno bi mogli dovesti do novog skupa dijagnostičkih markera za mutacije remodelatora povezane sa rakom.
Profesor Zhao je rekao: „Naši nalazi pružaju prvi u svojoj vrsti kvantitativni uvid u organizaciju i dinamiku ovog kritičnog unutarćelijskog procesa u prostoru i vremenu, otkrivajući mnogo širi regulatorni pejzaž na delu nego što se ranije mislilo.
„Pristupi razvijeni u našoj studiji takođe su nas osnažili da vizualizujemo, kvantifikujemo i mapiramo širok spektar drugih procesa u interakciji sa DNK, i otvorimo put daljem istraživanju in vivo implikacija pogrešne regulacije remodeliranja hromatina u kontekstu bolesti.“
