Nova hemijska jedinjenja iz gljivica mogu pružiti nove perspektive za lečenje kolorektalnog karcinoma, jednog od najčešćih i najsmrtonosnijih karcinoma širom sveta.
U časopisu Angevandte Chemie, istraživači su izvestili o izolaciji i karakterizaciji ranije nepoznate klase metabolita (terpen-nonadridni heterodimeri). Jedno od ovih jedinjenja efikasno ubija ćelije kolorektalnog karcinoma napadajući enzim DCTPP1, koji stoga može poslužiti kao potencijalni biomarker za kolorektalni karcinom i terapeutska meta.
Umesto da se koriste konvencionalni citostatici, koji imaju mnogo neželjenih efekata, savremeni tretman raka često uključuje ciljane terapije tumora usmerene na specifične ciljne molekule u ćelijama tumora. Međutim, prognoza za pacijente sa kolorektalnim karcinomom ostaje mračna – postoji potreba za novim ciljevima i novim lekovima.
Ciljane terapije tumora se uglavnom zasnivaju na malim molekulima iz biljaka, gljivica, bakterija i morskih organizama. Otprilike polovina sadašnjih lekova protiv raka razvijena je od prirodnih supstanci.
Tim koji predvode Ninghua Tan, Ji Ma i Zhe Vang sa Kineskog farmaceutskog univerziteta (Nanjing, Kina) odlučio je da koristi Bipolaris victoriae S27, gljivicu koja živi na biljkama, kao polaznu tačku u potrazi za novim lekovima.
Tim je prvo analizirao metaboličke proizvode kultivisanjem gljive u mnogo različitih uslova (OSMAC metoda, jedan soj, mnogo jedinjenja). Otkrili su 12 neobičnih hemijskih struktura koje pripadaju ranije nepoznatoj klasi jedinjenja: heterodimeri terpen-nonadrida, molekuli napravljeni od jedne terpenske i jedne nonadridne jedinice.
Široko rasprostranjeni u prirodi, terpeni su velika grupa jedinjenja sa veoma raznolikim ugljeničnim okvirima zasnovanim na jedinicama izoprena. Nonadridi su devetočlani ugljenični prstenovi sa maleinskim anhidridnim grupama.
Monomeri koji čine ovu klasu dimera koji se nazivaju „bipoterpridi“ takođe su identifikovani i utvrđeno je da sadrže dodatne strukturne novine (biciklični 5/6-nonadridi sa preuređenjima ugljenika).
Devet bipoterprida je bilo efikasno protiv ćelija kolorektalnog karcinoma. Najefikasniji je bio bipoterprid broj 2, koji je ubijao tumorske ćelije jednako efikasno kao i klasični citostatski lek Cisplatin. U modelima miševa, uzrokovao je smanjenje tumora bez toksičnih neželjenih efekata.
Tim je koristio različite metode za analizu mehanizma leka: bipoterprid 2 inhibira dCTP-pirofosfatazu 1 (DCTPP1), enzim koji reguliše zbir ćelijskih nukleotida.
Heterodimer se vezuje znatno čvršće od svakog pojedinačnog monomera. Aktivnost DCTPP1 je povišena kod određenih tipova tumora, promovišući invaziju, migraciju i proliferaciju ćelija raka, dok takođe inhibira programiranu ćelijsku smrt. Takođe može pomoći ćelijama raka da se odupru lečenju.
Bipoterprid 2 inhibira ovu enzimsku aktivnost i remeti – patološki izmenjen – metabolizam amino kiselina u tumorskim ćelijama.
Tim je tako uspeo da identifikuje DCTPP1 kao novu metu za lečenje kolorektalnog karcinoma i bipoterpride kao nove potencijalne kandidate za lek.
