Studija koju je predvodila UCLA pružila je pogled bez presedana na to kako se regulacija gena razvija tokom razvoja ljudskog mozga, pokazujući kako 3D struktura hromatina – DNK i proteina – igra ključnu ulogu. Ovaj rad nudi nove uvide u to kako rani razvoj mozga oblikuje doživotno mentalno zdravlje.
Studiju, objavljenu u časopisu Nature, vodili su dr Chongiuan Luo sa UCLA i dr Mercedes Paredes sa UC San Francisco, u saradnji sa istraživačima sa Instituta Salk, UC San Diego i Nacionalnog univerziteta u Seulu.
Stvorio je prvu mapu modifikacije DNK u hipokampusu i prefrontalnom korteksu – dva regiona mozga kritična za učenje, pamćenje i emocionalnu regulaciju. Ove oblasti su takođe često uključene u poremećaje poput autizma i šizofrenije.
Istraživači se nadaju da će izvor podataka, koji su učinili javno dostupnim preko onlajn platforme, biti vredan alat koji naučnici mogu koristiti za povezivanje genetskih varijanti povezanih sa ovim uslovima sa genima, ćelijama i razvojnim periodima koji su najosjetljiviji na njihove efekte. .
„Neuropsihijatrijski poremećaji, čak i oni koji se javljaju u odraslom dobu, često potiču od genetskih faktora koji ometaju rani razvoj mozga“, rekao je Luo, član Eli i Edithe Broad Centra za regenerativnu medicinu i istraživanje matičnih ćelija na UCLA. „Naša mapa nudi osnovnu liniju za upoređivanje sa genetskim studijama obolelih mozgova i tačno odredi kada i gde se dešavaju molekularne promene.
Da bi napravio mapu, istraživački tim je koristio najsavremeniji pristup sekvencioniranja koji je Luo razvio i skalirao uz podršku Centra za protočnu citometriju UCLA širokog istraživačkog centra matičnih ćelija pod nazivom hvatanje konformacije jednog jezgra metil-sek i hromatin, ili snm3C-sek.
Ova tehnika omogućava istraživačima da istovremeno analiziraju dva epigenetska mehanizma koji kontrolišu ekspresiju gena na bazi jedne ćelije: hemijske promene DNK poznate kao metilacija i konformacija hromatina, 3D struktura kako su hromozomi čvrsto presavijeni da bi se uklopili u jezgra.
Otkrivanje kako ova dva regulatorna elementa deluju na gene koji utiču na razvoj je kritičan korak ka razumevanju kako greške u ovom procesu dovode do neuropsihijatrijskih stanja.
„Ogromna većina varijanti koje izazivaju bolesti koje smo identifikovali nalazi se između gena na hromozomu, tako da je teško znati koje gene oni regulišu“, rekao je Luo, koji je takođe docent ljudske genetike na David Geffen School of Medicina na UCLA.
„Proučavajući kako se DNK savija unutar pojedinačnih ćelija, možemo videti gde se genetske varijante povezuju sa određenim genima, što nam može pomoći da odredimo tipove ćelija i periode razvoja koji su najranjiviji na ove uslove.“
Na primer, poremećaj autističnog spektra se obično dijagnostikuje kod dece od 2 i više godina. Međutim, ako istraživači mogu bolje razumjeti genetski rizik od autizma i kako on utiče na razvoj, oni potencijalno mogu razviti strategije intervencije koje će pomoći u ublažavanju simptoma autizma, poput komunikacijskih izazova, dok se mozak razvija.
Istraživački tim je analizirao više od 53.000 moždanih ćelija od donatora u periodu od sredine gestacije do odraslog doba, otkrivajući značajne promene u regulaciji gena tokom kritičnih razvojnih perioda. Uhvativši tako širok spektar razvojnih faza, istraživači su bili u mogućnosti da sastave izuzetno sveobuhvatnu sliku masivnog genetskog prepravljanja koje se dešava tokom kritičnih vremenskih tačaka u razvoju ljudskog mozga.
Jedan od najdinamičnijih perioda dolazi oko sredine trudnoće. U ovom trenutku, nervne matične ćelije zvane radijalna glija, koje su proizvele milijarde neurona tokom prvog i drugog trimestra, prestaju da proizvode neurone i počinju da stvaraju glijalne ćelije, koje podržavaju i štite neurone.
Istovremeno, novoformirani neuroni sazrevaju, dobijaju karakteristike koje su im potrebne za ispunjavanje specifičnih funkcija i formiraju sinaptičke veze koje im omogućavaju komunikaciju.
Ova faza razvoja je zanemarena u prethodnim studijama, kažu istraživači, zbog ograničene dostupnosti moždanog tkiva iz ovog perioda.
„Naša studija se bavi složenim odnosom između organizacije DNK i ekspresije gena u ljudskom mozgu u razvoju u godinama koje se obično ne ispituju: treće tromesečje i novorođenče“, rekao je Paredes, vanredni profesor neurologije na UCSF.
„Veze koje smo identifikovali u različitim tipovima ćelija kroz ovaj rad bi mogle da razreše trenutne izazove u identifikovanju značajnih genetskih faktora rizika za neurorazvojna i neuropsihijatrijska stanja.“
Nalazi takođe imaju implikacije za poboljšanje modela zasnovanih na matičnim ćelijama, kao što su moždani organoidi, koji se koriste za proučavanje razvoja mozga i bolesti. Nova mapa nudi reper za naučnike kako bi osigurali da ovi modeli tačno repliciraju razvoj ljudskog mozga.
„Odgajanje zdravog ljudskog mozga je ogroman podvig“, kaže koautor dr Džozef Eker, profesor na Institutu Salk i istraživač na Medicinskom institutu Hauard Hjuz.
„Naša studija uspostavlja važnu bazu podataka koja obuhvata ključne epigenetske promene koje se dešavaju tokom razvoja mozga, zauzvrat, približavajući nas razumevanju gde i kada nastaju neuspesi u ovom razvoju koji mogu dovesti do neurorazvojnih poremećaja poput autizma.“
