Više od 200 virusa može zaraziti i izazvati bolest kod ljudi; većina nas će se zaraziti sa nekoliko ljudi tokom života. Da li susret sa jednim virusom utiče na to kako vaš imuni sistem reaguje na drugi? Ako jeste, kako? Da li to slabi vašu odbranu, pojačava je ili uopšte ima neki drugi uticaj?
Ovo su pitanja naučnici Univerziteta Rokfeler iz Laboratorije za virusologiju i infektivne bolesti, koju vodi Čarls M. Rajs, i Laboratorije za epigenetiku i imunitet Veill Cornell Medicine, na čelu sa Stevenom Z. Josefoviczom, udružili su se da odgovore u novoj studiji objavljenoj u časopis Imunitet.
Analizom miševa koji su prvo bili zaraženi SARS-CoV-2, a zatim virusom gripa A, naučnici su otkrili da je oporavak od COVID-a imao zaštitni efekat od najgorih efekata gripa i da ovaj odgovor pamćenja dolazi od neočekivani kutak imunog sistema .
Ispostavilo se da su epigenetske promene u makrofagima – urođenim imunim ćelijama koje su među prvima koje reaguju na pretnju – razvile neku vrstu „pamćenja“ nakon COVID-a koja je omogućila ovim ćelijama da izgrade bolju odbranu od nepovezanog virusa. Dugo se smatralo da je imunološko pamćenje ograničeno na adaptivne imune ćelije, iako je nedavni rad doveo u pitanje ovu dogmu. Još intrigantnije, ono što su makrofagi pamtili nije bilo jedinstveno za bilo koji virus.
Nalazi povećavaju naše razumevanje urođenog imunološkog pamćenja i mogu omogućiti istraživačima da iskoriste ovaj fenomen na nove načine za kreiranje terapija koje pružaju široku zaštitu od više virusa.
„Imunsko pamćenje je ključno za odbijanje ponavljajućih bolesti uzrokovanih patogenima. Ono što je uzbudljivo u našoj studiji je da smo otkrili široko efikasnu antivirusnu imunološku memoriju u makrofagima nakon infekcije SARS-CoV-2 koja može smanjiti bolest uzrokovanu potpuno drugačijim virusom “, kaže prvi autor Alekander Lercher, postdoktorski saradnik u laboratoriji.
„Detaljnije razumevanje ovih mehanizama moglo bi pomoći razvoju novih terapijskih strategija koje pokrivaju niz respiratornih virusa“, kaže Rajs.
„Bilo je tako uzbudljivo udružiti se sa Aleksom i Čarlijem i ući u epigenetske mehanizme koji kodiraju ovo opšte antivirusno pamćenje“, dodaje Josefovic. „Implikacije su duboke. Ako možemo da hodamo unaokolo sa višemesečnim ojačanim imunitetom nakon respiratornih infekcija tokom cele sezone, koje su implikacije za sezonske trendove ovih infekcija? Koliko ljudske varijacije – genetske i epigenetske – postoje na ovim putevima? “
Kada virus napadne telo, signalni molekuli zvani citokini upućuju urođene imune ćelije poput makrofaga da traže i konzumiraju sve što zvuči njihov alarm. Ovaj pristup koji odgovara svima je praćen ciljanim napadom adaptivnih imunih ćelija kao što su T ćelije, koje identifikuju antigen specifičan za virus, prilagođavaju svoj napad prema njemu i dugo ga pamte kako bi se borile protiv budućih invazija od strane isti virus.
Međutim, otkrića u poslednje dve decenije pokazuju da urođeni imuni odgovori mogu dovesti do ćelijske memorije. U više studija, na primer, istraživači su otkrili da ljudi koji su primili Bacillus Calmette-Guerin živu atenuiranu vakcinu, koja ima za cilj da zaštiti od tuberkuloze, izazivaju urođene imunološke reakcije memorije koje traju mesecima i pružaju zaštitu od nepovezanih infekcija.
Ali kako se ova široko efikasna imunološka memorija razvija malo je razumljivo. Godine 2020, Lercher je počeo da istražuje ovaj fenomen koristeći viruse koji kruže široko: SARS-CoV-2, tada najdominantniji globalni patogen, i virus gripa A, pošast koja se ponavlja od pandemije 1918. godine, kada je prešao sa ptica na ljude, šireći se globalno i ubijajući milione.
Lercher i njegove kolege krenuli su da istraže dugoročne posledice prethodne infekcije SARS-CoV-2 u respiratornom sistemu. Oni su fokusirali svoju analizu na ćelije u plućima i otkrili da alveolarni makrofagi, koji se nalaze u disajnim putevima, dobijaju novi epigenetski program nakon infekcije. Tačnije, otkrili su da je hromatin koji pakuje gene bio pristupačniji oko antivirusnih gena, što ih je učinilo „spremnim za rad“ nakon oporavka od COVID-a.
Ovi rezultati nisu bili ograničeni na miševe. Kada su analizirali uzorke ljudi koji su se oporavili od blagog COVID-a, istraživači su otkrili slične epigenetske promene u monocitima u krvi, progenitorskim ćelijama makrofaga.
Rezultat ovog epigenetskog reprogramiranja je sećanje na prethodne infekcije – i izmenjeni imuni odgovor na buduće.
Pošto su makrofagi u plućima miševa koji su se oporavili od COVID-a stekli antivirusnu urođenu imunološku memoriju utisnutu na njihov hromatin, mogli su uspešnije da se bore protiv bolesti izazvanih novim virusnim napadačem. U poređenju sa naivnim miševima, imali su manje simptoma bolesti od gripa A, kao što su značajan gubitak težine ili neregulisani inflamatorni odgovori, i niže stope mortaliteta.
„Činjenica da samo virusna RNK izgleda sposobna da pokrene pamćenje u makrofagima postavlja osnovu da ova memorija bude nezavisna od antigena“, kaže Lercher. „Oni prepoznaju obrazac koji dele mnogi virusi, za razliku od antigena specifičnog za virus.“
Istraživači su to potvrdili izlažući miševe sintetičkoj imitaciji RNK virusa i pronašli slične memorijske odgovore kakve su videli nakon infekcije SARS-CoV-2.
Zanimljivo je da kada se radilo o borbi protiv sekundarne infekcije gripa, makrofagi prilagođeni memoriji nadmašili su adaptivne T ćelije. „Makrofagi su zaista ti koji pokreću ovaj odgovor“, kaže Lercher.
Konačno, da bi testirali koliko je pamćenje makrofaga bilo oštro, istraživači su ih izvukli iz oporavljenih miševa, preneli ih u naivne miševe i zatim zarazili te miševe virusom gripa A. Dakle, ako su oporavljeni makrofagi bili na visini zadatka, miševi primaoci bi trebalo da razviju manje tešku bolest nakon infekcije gripom A.
Oni su bili. „Naivni miševi sa implantiranim oporavljenim makrofagima bolje su prošli protiv gripa od miševa sa implantiranim naivnim makrofagima“, kaže Lercher.
U budućnosti, istraživači žele da identifikuju koji su kritični faktori za uspostavljanje urođenog imunološkog pamćenja. „U idealnom svetu, pronašli bismo jedan ili nekoliko faktora koji dovode do formiranja memorije u makrofagima i drugim urođenim ćelijama, a zatim bismo to iskoristili za razvoj terapija koje nude široku zaštitu od mnogih virusa“, kaže Rajs.
Ovaj pristup bi mogao biti posebno koristan u slučaju potencijalne pandemije. „Ako bi se na horizontu pojavio novi patogen, na primer, bilo bi lepo imati terapiju koja bi pojačala vaš opšti antivirusni imunitet za sledećih mesec dana“, kaže Lercher. „To je još uvek veoma daleko i potrebno je još mnogo istraživanja, ali mislim da bi to moglo biti moguće jednog dana.“
