Alternativno spajanje je genetski proces gde se uklanjaju različiti segmenti gena, a preostali delovi se spajaju zajedno tokom transkripcije u RNK (mRNA). Ovaj mehanizam povećava raznolikost proteina koji se mogu generisati iz gena, sklapanjem delova genetskog koda u različite kombinacije. Veruje se da ovo povećava biološku složenost omogućavajući genima da proizvode različite verzije proteina, ili izoforme proteina, za mnogo različitih upotreba.
Novo istraživanje sa Univerziteta u Čikagu sugeriše da alternativno spajanje može imati još veći uticaj na biologiju nego samo stvaranjem novih izoformi proteina. Studija, objavljena ove nedelje u Nature Genetics, pokazuje da najveći uticaj alternativnog spajanja može doći kroz njegovu ulogu u regulisanju nivoa ekspresije gena.
Istraživački tim, koji su predvodili dr Jang Li, dr Bendžamin Fer i dr Karlos Buen Abad Najar, analizirao je velike skupove genomskih podataka, pokrivajući različite faze od rane transkripcije do trenutka kada se RNK transkripti uništava ih ćelija. Videli su da ćelije proizvode tri puta više „neproduktivnih“ transkripata — molekula RNK sa greškama ili neočekivanim konfiguracijama — nego kada su analizirali samo gotovu RNK u stabilnom stanju.
Neproduktivni transkripti se brzo uništavaju ćelijskim procesom koji se naziva besmisleno posredovano raspadanje (NMD). Lijev tim je izračunao da u proseku oko 15% transkripata koji se započnu gotovo odmah degradira NMD; kada su pogledali gene sa niskim nivoom ekspresije, taj broj se popeo do 50%.
„Mislili smo da je to veliki napredak“, rekao je Li, koji je vanredni profesor medicine i ljudske genetike. „Već se čini rasipničkim degradirati 15% transkripata mRNK, ali niko ne bi pomislio da ćelija toliko transkribuje i odmah se oslobađa grešaka, naizgled bez ikakve svrhe.
Zašto bi ćelija pokrenula svoju genetsku proizvodnu mašineriju da bi odmah uništila 15 do 50% svoje proizvodnje? I zašto bi transkripcija uopšte napravila toliko grešaka?
„Mislimo da je to zato što je NMD tako efikasan“, rekao je Li. „Ćelija može sebi priuštiti da pravi greške bez oštećenja stvari, tako da nema selektivnog pritiska da se napravi manje grešaka.“
Ali Li je sumnjao da postoji i neka svrha za tako rasprostranjen fenomen. Njegov tim je sproveo studiju široke asocijacije genoma (GVAS) kako bi uporedio nivoe ekspresije gena u različitim ćelijskim linijama. Pronašli su mnoge varijacije na genetskim lokacijama za koje se zna da utiču na nivo neproduktivnog spajanja. Ovi lokusi su bili podjednako često povezani sa razlikama u genetskoj ekspresiji izazvanoj NMD kao i sa razlikama u proizvodnji više izoformi proteina.
Li veruje da ćelije ponekad namerno biraju transkripte osuđene na NMD da smanje nivoe ekspresije. Ako se nova RNK uništi pre nego što se u potpunosti transkribuje, nikada neće proizvesti proteine za izvršavanje bioloških funkcija. Ovo efikasno utišava gene, kao što je brisanje nacrta e-pošte pre nego što pisac može da pritisne dugme za slanje.
„Otkrili smo da genetske varijacije koje povećavaju neproduktivno spajanje često smanjuju nivoe ekspresije gena“, rekao je Li. „Ovo pokazuje da tamo ovaj mehanizam mora da utiče na izražavanje, jer je toliko rasprostranjen.
Tim je otkrio da su mnoge varijante povezane sa složenim bolestima takođe povezane sa neproduktivnijim spajanjem i smanjenom ekspresijom gena. Dakle, oni veruju da bi bolje razumevanje njegovog uticaja moglo pomoći u razvoju novih tretmana koji koriste alternativni proces spajanja-NMD.
Molekuli leka bi mogli biti dizajnirani da smanje količinu neproduktivnog spajanja, i na taj način povećaju ekspresiju gena. Jedan odobreni lek za spinalnu mišićnu atrofiju već koristi ovaj pristup za obnavljanje proteina koji se isključuju. Drugi pristup bi mogao da bude povećanje NMD procesa da bi se smanjila ekspresija, na primer u genima raka koji su rasprostranjeni.
„Mislimo da možemo ciljati mnogo gena jer sada znamo koliko se ovaj proces odvija“, rekao je Li. „Ljudi su ranije mislili da je alternativno spajanje uglavnom način da se organizam učini složenijim stvaranjem različitih verzija proteina. Sada pokazujemo da to možda nije njegova najvažnija funkcija. Mogla bi biti jednostavno kontrola ekspresije gena.“
