Novo istraživanje Ludvig Cancer Research-a otkrilo je vitalni metabolički prekidač u T ćelijama imunološkog sistema koji je ključan za formiranje memorijskih T ćelija. Ove T ćelije, poznate po pružanju dugotrajnog imuniteta protiv prethodno identifikovanih patogena, igraju važnu ulogu u odgovoru na tumorske ćelije tokom imunoterapije.
Vođeni Ping-Chih Hoom i Alessio Bevilackua iz Ludviga Lozane, istraživači su identifikovali PPARβ/δ kao ključni regulator ekspresije gena koji kontrolira ovaj suštinski metabolički prekidač. Njihova studija, objavljena u časopisu Science Immunology, pokazuje da je disfunkcija ovog prekidača mogla narušiti sposobnost T ćelija da se „sete“ prethodnih virusa i efikasno odgovore na rak kod miševa.
Kada se aktiviraju CD8+ T ćelije ubice ciljnim antigenom, one prelaze na metaboličke puteve koji su obično rezervisani za situacije kada ćelijama nedostaje kiseonik. Ovaj specifični tip metabolizma podržava različite procese koji su ključni za sposobnost T ćelija ubica da se razmnožavaju i unište svoje mete.
Nakon što eliminiraju infekciju, većina CD8+ T ćelija ubica umire, ali neke se transformišu u CD8+ T ćelije centralne memorije (Tcms) koje ostaju u cirkulaciji kako bi održale imunitet i brz odgovor na ponovni susret sa patogenom. Dosadašnje saznanje o tome kako se ovaj proces odvija bilo je ograničeno.
Istraživači su analizirali podatke o ekspresiji gena od osoba koje su primile vakcinu protiv žute groznice i primetili da se PPARβ/δ obilno izražava u njihovim Tcms. Dalja ispitivanja na miševima otkrila su da se ovaj metabolički prekidač aktivira u T ćelijama nakon vrhunca imunog odgovora na virusnu infekciju, a ne tokom vrhunca. Takođe je bilo jasno da CD8+ T ćelije nisu mogle postati cirkulišuće Tcms ukoliko nisu ekspresovale PPARβ/δ.
Otkriće da TCF1 moduliše put PPARβ/δ u T ćelijama otvara mogućnost da ovaj proces igra ključnu ulogu u formiranju i održavanju T ćelija iscrpljenih progenitora. Dalja istraživanja su pokazala da je ovo zaista slučaj. Uklanjanje gena PPARβ/δ iz T ćelija rezultiralo je gubitkom ovih T ćelija u mišjem modelu melanoma, dok je put PPARβ/δ smanjio njihovu tendenciju ka terminalnoj iscrpljenosti.
U nastojanju da procene terapijski potencijal svojih otkrića, istraživači su primenili molekulu koja stimuliše aktivnost PPARβ/δ na T ćelije i koristili ih u borbi protiv melanoma kod miševa. Tretirane ćelije su uspešno usporile rast tumora melanoma i pokazale biohemijske karakteristike T ćelija iscrpljenih progenitora koje su spremne da proizvedu ćelije koje uništavaju rak.
Ovi nalazi ukazuju na to da ciljanje PPARβ/δ signalizacije može biti perspektivni pristup za jačanje antitumorskog imuniteta posredovanog T ćelijama. Dalja istraživanja će se fokusirati na prenošenje ovih otkrića na primenu kod ljudi.
