Sada se pokazalo da lek koji je razvijen za lečenje raka pankreasa povećava preživljavanje bez simptoma u pretkliničkim modelima meduloblastoma – sve bez pokazivanja znakova toksičnosti.
Meduloblastom je najčešći maligni tumor mozga kod dece. Stope preživljavanja variraju u zavisnosti od toga koji od četiri podtipa pacijent ima, ali najgore stope preživljavanja, istorijski oko 40%, su za Grupu 3, na koju se fokusiralo ovo istraživanje.
Jezabel Rodriguez Blanco, Ph.D., docentica koja ima dvostruka imenovanja u MUSC Hollings Cancer Center i Darbi Children’s Research Institute u MUSC-u, predvodila je istraživanje, objavljeno u Journal of Clinical Investigation.
Njeno istraživanje se fokusiralo na lek triptolid, koji se ekstrahuje iz vinove loze koja se koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini, i njegovu verziju proleka rastvorljivog u vodi, Minnelide. Prolek je neaktivan lek koji telo pretvara u aktivni lek putem enzimskih ili hemijskih reakcija.
MIC je onkogen, ili gen koji ima potencijal da izazove rak. MIC je neregulisan ili van kontrole u oko 70% slučajeva raka kod ljudi, i pojavljuje se u mnogo višim nivoima u grupi 3 meduloblastoma nego u drugim podgrupama meduloblastoma. Uprkos svojoj dobro poznatoj ulozi u raku, ovaj onkogen se istorijski smatrao nemogućim za gađanje lekovima.
Uprkos slaboj sposobnosti davanja lekova, prethodna istraživanja drugih karcinoma su pokazala da triptolid i njegovi derivati imaju sposobnost da ciljaju MIC. Kada je Blanko još bila postdoktorski saradnik na Univerzitetu u Majamiju, njen mentor, Dejvid Robins, doktor nauka, prisustvovao je prezentaciji istraživačkog tima koja je pokazala da što više kopija MIC ima tumor, to bolje deluje triptolid.
„Došao je kod mene i rekao mi: ‘Znate, pošto meduloblastom Grupe 3 ima mnogo MIC kopija, trebalo bi da nabavite neke modele za istraživanje i isprobate lek’“, priseća se Blanko. Počela je projekat od nule. „Počeo sam da razgovaram sa ljudima, dobijam ćelijske linije i životinjske modele, učim kako da ih razmnožavam, uzimam lek, koristim ga.
Čak i kada je započela svoju fakultetsku poziciju u MUSC-u i počela da fokusira većinu svog istraživanja na podgrupu meduloblastoma Sonic Hedgehog, nastavila je da radi na istraživanju Grupe 3 kao sporedni projekat. Znala je koliko dobro triptolid deluje kod ovih tumora koji se teško leče, i nije želela da njeni početni rezultati propadnu.
Utvrđivanje mehanizma delovanja bio je najizazovniji deo projekta, napomenula je, zbog višestrukih efekata leka, a još uvek mogu postojati dodatni mehanizmi osim onih koje je Blanko identifikovao.
„To je uticalo na ekspresiju MIC gena tako što je uticalo na aktivnost RNA pol II, a zatim je uticalo na to koliko dugo protein traje. Dakle, činjenica da on radi kroz dva različita mehanizma na ovaj onkogen može objasniti zašto je tako efikasan u tumorima koji imaju dodatne kopije MIC“, rekla je ona, objašnjavajući da je RNK polimeraza II protein koji pomaže da se prave kopije DNK instrukcija, koje se koriste za proizvodnju proteina u ćeliji.
Uprkos izazovima sužavanja mehanizma delovanja specifičnog za kancer, bilo je sasvim jasno da je, kako god je funkcionisalo, delovalo, rekla je ona.
Efikasnost je bila 100 puta veća u tumorima Grupe 3 sa dodatnim MIC kopijama nego u tumorima Sonic Hedgehog sa normalnim nivoima MIC, rekla je ona. Otkrila je da Minnelide smanjuje rast tumora i širenje ćelija raka na tanka tkiva koja pokrivaju mozak i kičmenu moždinu, nazvana leptomeninge. Takođe je povećao efikasnost leka za hemoterapiju ciklofosfamida, koji se trenutno koristi u lečenju.
Blanko je odlučio da nastavi sa objavljivanjem umesto da čeka da napiše rukopis koji je odgovorio na sva moguća pitanja. Znajući da će većina roditelja čija deca dobiju dijagnozu meduloblastoma Grupe 3 izgubiti svoje dete za manje od dve godine, bio je podsticaj koji joj je bio potreban da sprovede ovaj posao.
„Postojala je tačka u kojoj više nisam mogla da držim ove podatke jer su funkcionisali tako dobro da je trebalo da izađe“, rekla je ona. „Preklinički modeli su pokazali tako lepu efikasnost da je bilo kao, OK, ne mogu da nastavim sa ovim radom, kopajući dublje u mehanizam delovanja jer deca koja imaju meduloblastom Grupe 3 umiru dok mi radimo te eksperimente.“
Minnelide je testiran ili je trenutno u fazi testiranja u kliničkim ispitivanjima faze I i faze II na odraslima sa različitim tipovima raka, uključujući rak pankreasa, gde je pokazao određenu efikasnost.
Blanko se nada da će ovim novim istraživanjem meduloblastoma grupe 3 moći da se pokrene kliničko ispitivanje za decu sa ovom bolešću.
Njen rad je posvećen sećanju na Insli Horn, devetogodišnju devojčicu iz Čarlstona koja je podlegla jednom od ovih agresivnih tumora na mozgu. Istraživanje je, rekao je Blanko, jedino sredstvo koje imamo da sprečimo gubitak života poput Inslijevog.
