Multidisciplinarni istraživački tim je razvio platformu za otkrivanje za ispitivanje funkcije gena uključenih u metabolizam – zbir svih hemijskih reakcija koje održavaju život.
Istraživači su koristili novu platformu, nazvanu GeneMAP (Gene-Metabolite Association Prediction), da identifikuju gen neophodan za transport mitohondrijalnog holina. Izvori i izvedeni nalazi objavljeni su 8. jula u časopisu Nature Genetics.
„Pokušali smo da steknemo uvid u fundamentalno pitanje: „Kako genetske varijacije određuju našu „hemijsku individualnost” – nasleđene razlike koje nas čine biohemijski jedinstvenim?” rekao je Erik Gamazon, dr. Genetska medicina u medicinskom centru Univerziteta Vanderbilt Gamazon je viši i ko-korespondentni autor studije sa dr Kivančom Birsojem sa Univerziteta Rokfeler.
Metaboličke reakcije igraju ključnu ulogu u apsorpciji hranljivih materija, proizvodnji energije, odlaganju otpada i sintezi ćelijskih gradivnih blokova uključujući proteine, lipide i nukleinske kiseline. Oko 20% gena koji kodiraju proteine posvećeno je metabolizmu, uključujući gene koji kodiraju transportere i enzime malih molekula, rekao je Gamazon.
Abnormalnosti u metaboličkim funkcijama povezane su sa nizom poremećaja uključujući neurodegenerativne bolesti i kancere.
„Uprkos decenijama istraživanja, mnogim metaboličkim genima još uvek nedostaju poznati molekularni supstrati. Izazov je delimično zbog ogromne strukturne i funkcionalne raznolikosti proteina“, rekao je Gamazon.
Da bi otkrili funkcije za transportere i enzime „siroče“ – proteine sa nepoznatim supstratima – istraživači su razvili platformu za otkrivanje GeneMAP. Oni su koristili skupove podataka iz dve nezavisne velike studije asocijacije na ljudski metabolom genoma/transkriptoma i demonstrirali in silico validacijom da GeneMAP može identifikovati poznate asocijacije gena i metabolita i otkriti nove.
Pored toga, pokazali su da se metaboličke mreže izvedene iz GeneMAP-a mogu koristiti za zaključivanje biohemijskog identiteta nekarakterističnih metabolita.
Da bi eksperimentalno potvrdili nove asocijacije gena i metabolita, istraživači su odabrali svoj vrhunski nalaz (SLC25A48-holin) i izvršili in vitro biohemijske studije. SLC25A48 je mitohondrijski transporter koji nije imao definisan supstrat za transport. Holin je esencijalni nutrijent koji se koristi u više metaboličkih reakcija i u sintezi lipida ćelijske membrane.
Istraživači su pokazali da je SLC25A48 genetska determinanta nivoa holina u plazmi. Dalje su sproveli testove unosa radioaktivnog mitohondrijalnog holina i eksperimente praćenja izotopa da bi pokazali da gubitak SLC25A48 otežava transport mitohondrijalnog holina i sintezu nizvodnog metabolita betaina holina.
Takođe su istraživali posledice odnosa između SLC25A48 i holina na ljudski medicinski fenomen (simptomi, osobine i bolesti navedene u elektronskim zdravstvenim kartonima) koristeći velike biobanke (UK Biobank i BioVU). Identifikovali su osam asocijacija bolesti.
„Ono što je uzbudljivo u ovoj studiji je njena interdisciplinarnost – kombinacija genomike i metabolizma za identifikaciju dugo traženog mitohondrijalnog transportera holina“, rekao je Gamazon.
„Mislimo da, s obzirom na opsežne studije in siliko validacije u nezavisnim skupovima podataka i eksperimentalne studije dokaza o principu, naš pristup može pomoći u identifikaciji supstrata širokog spektra enzima i transportera i ‘deorfanizirati’ ove metaboličke proteine.“
Birsoi je vanredni profesor Chapman-Perelman, šef Laboratorije za metaboličku regulaciju i genetiku na Univerzitetu Rokfeler i stipendista Sirl i Pev-Stevart.
