Dok se ukupna petogodišnja stopa preživljavanja za rak pankreasa polako poboljšava, ona ostaje obeshrabrujuće niska – samo 13%, prema Američkom društvu za rak. A šanse su još gore ako se rak otkrije nakon što se proširio na druge organe.
dr Mara Šerman, biolog za rak u Memorijalnom centru za rak Sloun Ketering (MSK), nada se da će poboljšati tu mračnu statistiku. Njena laboratorija je „sav pankreas, sve vreme“ i fokusirana je prvenstveno na osvetljavanje interakcija između ćelija raka i gustog tkanja vlaknastih ćelija koje okružuju i štite tumore pankreasa. Ova vlakna su poput sloja ožiljnog tkiva koji sprečava lekove i imune branioce da stignu do ćelija raka.
„Posebno smo zainteresovani za ekosistem koji okružuje tumore pankreasa – ono što nazivamo tumorsko mikrookruženje – i kako tamošnje nekancerozne ćelije utiču na to kako rak pankreasa raste, širi se i reaguje na terapiju“, kaže dr Šerman, član MSK-a. Institut Sloan Kettering, koji se preselio u MSK sa Univerziteta zdravlja i nauke Oregon početkom 2023.
Ove ćelije koje proizvode vlakna, ili fibroblasti, stvaraju kolagen i ekstracelularni matriks koji daje oblik i strukturu našim tkivima. Fibroblasti se mogu naći u mnogim čvrstim tumorima, ali ih ima izuzetno mnogo kod raka pankreasa. U zdravom tkivu, fibroblasti igraju glavnu ulogu u zarastanju rana, uključujući oslobađanje faktora rasta koji pomažu u regeneraciji tkiva i rastu krvnih sudova – karakteristike koje ćelije raka rado koriste.
„Pod mikroskopom, tumori pankreasa više liče na rane nego na rak, a dva pitanja koja pokušavamo da razumemo su koliko je toga specifično za pankreas, a koliko ga pokreću ćelije raka pankreasa?“ ona kaže.
Važno je mesto gde se rak razvija u telu. To je zato što rak nije jedna bolest, već mnoge bolesti – koje karakteriše abnormalan rast ćelija. Svaki tip i podtip imaju svoje karakteristike, delimično određene specifičnim tkivom u kome se razvila.
Rak pankreasa ima dve jedinstvene karakteristike, kaže dr Šerman.
Prvo, skoro svi tumori u pankreasu se razvijaju zbog mutacija u KRAS genu. (KRAS mutacije su se nekada smatrale „nelekovitim“, ali sada KRAS inhibitori počinju da prave razliku za pacijente čiji tumori sadrže ove mutacije.)
Drugo, pankreas je dom retkog tipa ćelija poznatog kao zvezdasta ćelija. Ove ćelije čuvaju vitamin A i pomažu u održavanju pravilnog funkcionisanja tkiva. A u kontekstu upale i raka, ove ćelije menjaju svoje ponašanje da postanu fibroblasti, podstičući formiranje gustih vlakana oko tumora.
„Ne dolaze svi fibroblasti povezani sa rakom u raku pankreasa iz ovih zvezdastih ćelija“, kaže dr Šerman. „Ali mislimo da postoji nešto važno u vezi sa ovim ćelijama što pomaže u pokretanju sposobnosti ovih tumora da se šire putem metastaza. Zaista su rani dani, ali počinjemo da razvijamo neke nove modele da zaista kopamo u zašto i kako, na način na koji nada bi mogla otvoriti put novim terapijskim pristupima.“
Laboratorija dr Šermana je jedinstvena u MSK-u—i među odabranim brojem širom sveta—fokusirajući se na ove fibrozne ćelije povezane sa rakom pankreasa.
„Dosta laboratorija proučava rak pankreasa i imune ćelije u mikrookruženju tumora, ali vrlo malo se zna o ovim važnim ćelijama koje nisu kancerogene, neimune“, kaže dr Skot Lou, koji vodi program biologije i genetike raka u Sloanu. Kettering Institute. „U MSK-u verujemo u proučavanje celog ekosistema raka – koji uključuje sve interakcije između tumora i tkiva u kojima žive, i okoline oko različitih organa.
Interesovanje za ove fibroblaste je veliko, kaže Sherman, zbog njihovog obilja i istaknutosti u tumorima pankreasa. Ali naučni alati i modeli za njihovo proučavanje su retki u poređenju sa drugim ključnim igračima kao što su epitelne ćelije i imune ćelije.
„Kada radite na ovim drugim tipovima ćelija u laboratoriji, istraživači imaju prelepo specifične modele miša i imaju druge načine da genetski manipulišu ili mapiraju ćelije od interesa“, kaže ona. „Iz više razloga, fibroblaste je mnogo teže proučavati, a mi smo u osnovi u poziciji da moramo da razvijemo nove alate i metode.
Međutim, domaći i javno dostupni skupovi podataka, zajedno sa novim tehnologijama kao što je jednoćelijsko sekvenciranje RNK, počinju da gule slojeve luka.
„U MSK-u imamo neke neverovatno talentovane istraživače koji su stručnjaci za računarsku biologiju—tako da postoji mnogo mogućnosti za saradnju“, dodaje dr Šerman.
Napor da se ide dalje od genetike raka da se fokusira na veći kontekst raka je konzistentan u celoj instituciji, koja planira dalja istraživanja koja imaju za cilj razumevanje raka kao problema malignih ćelija koje su osnažene ili poražene od strane ekosistema domaćina.
Drugi način na koji Sherman Lab prevazilazi neka od ograničenja tradicionalnih studija ćelijske kulture, gde se ćelije uzgajaju u ravnim plastičnim posudama, je korišćenje organoida. Ove kuglice ćelija veličine milimetra uzgajaju se iz uzoraka tumora koje su donirali pacijenti i bolje oponašaju svojstva i trodimenzionalnost živog tkiva.
„Kada uzgajate ove fibroblaste povezane sa rakom u posudi, svi su prilično isti u smislu njihovog oblika i ekspresije gena“, kaže Sherman. „Ali kada ih uzgajate u organoidu, zaista počinjete da vidite ponovnu pojavu varijacija koje vidite u ljudskim bolestima.“
Fibroblasti nisu jedino područje raka pankreasa koje istražuje Sherman Lab.
Ranije ove godine, grupa dr Šermana objavila je studiju u časopisu Nature Cancer koja je bacila novo svetlo na ulogu signalnog molekula u mikrookruženju oko tumora pankreasa – onu koja ima potencijal za nove mogućnosti lečenja.
„Pokazali smo da ova lizofosfatidna kiselina može da deluje na ćelije raka pankreasa i podstiče njihovu proliferaciju“, kaže dr Šerman. „Ali sumnjali smo da je u priči nešto više, s obzirom na to da ovaj molekul živi u vanćelijskom prostoru gde takođe može signalizirati drugim tipovima ćelija osim ćelija raka – poput ćelija imuniteta.“
Poznato je da je ovaj signalni molekul uključen u zarastanje rana i regulaciju imunološkog odgovora kod drugih vrsta raka, a dr Šerman je želeo da zna kako ovaj proces može uticati na imuni odgovor kod raka pankreasa.
Ispostavilo se da je relativno retka vrsta belih krvnih zrnaca koja se zove eozinofil bila najviše pogođena signalima. Ipak, uloga eozinofila u raku pankreasa nikada nije proučavana.
Istraživanje Sherman Lab-a pokazalo je da povećanje signalnog molekula dovodi do manjeg broja eozinofila koji se regrutuje u područje oko tumora, a zauzvrat, do povećanja proliferacije tumorskih ćelija.
„Ovaj projekat je zaista dobio brzinu tokom pandemije kada smo svi bili vezani za svoje kuće. Ovo je takođe bila nova teritorija za našu laboratoriju“, kaže ona. „Postdoktorska koleginica Sohinee Bhattachariia, koja je vodila istraživanje, povezala se sa Međunarodnim društvom eozinofila, i bili smo oduševljeni velikodušnošću ove zajednice ljudi koji uglavnom proučavaju eozinofile u drugim bolestima osim raka.
Članovi grupe su podelili alate i tehnike koje su pomogle MSK timu da ispita ulogu eozinofila u raku pankreasa.
Na kraju, studija je pokazala da kada je ovaj signalni lipid smanjen i više eozinofila je uspelo da stigne do tumora, oni su pomogli da se ograniči njegov rast i proveri sposobnost raka da se širi putem metastaza.
Nalazi su izazvali nadu da bi otkriće moglo pomoći pacijentima. Kod raka dojke, na primer, više eozinofila je povezano sa boljim odgovorima na terapiju inhibitorima kontrolnih tačaka, primećuje dr Šerman.
„Ohrabreni smo da bi ovo mogao biti mehanizam koji bismo mogli terapeutski iskoristiti za smanjenje progresije i širenja raka pankreasa“, kaže ona. „A jedinjenja koja moduliraju ovaj put već počinju da se istražuju u kliničkim ispitivanjima.“
Istraživanje će se nastaviti dok dr Bhattachariia završi svoj postdoktorski rad u MSK-u i započne sopstvenu laboratoriju.
