Malo se zna o genetici i biologiji hordoma, retkog i agresivnog tumora kostiju. Hordomi se javljaju kod otprilike jednog od milion ljudi u SAD godišnje, a 5% njih je kod dece. Ovi tumori mogu nastati bilo gde duž kičme kod odraslih. Međutim, kod dece, ovi tumori se javljaju uglavnom na dnu lobanje, što čini potpuno hirurško uklanjanje izazovnim ili nemogućim. Svi ostaci tumora se tretiraju visokim dozama zračenja – što može izazvati značajna oštećenja mozga u razvoju.
Tim istraživača na čelu sa Ksiaovu Gai, dr. i Jaclin Biegel, Ph.D., FACMG, u Centru za personalizovanu medicinu u Dečjoj bolnici u Los Anđelesu, objavili su genomsku studiju koja je otkrila dve klase genetskih uzroka hordoma kod dece sprovođenjem nekog genomskog detektivskog rada. Nalazi su objavljeni u časopisu Molecular Cancer Research.
„Pronalaženje uzroka koji pokreću različite podtipove hordoma moglo bi dovesti do razvoja boljih strategija lečenja dece“, kaže Katrina O’Haloran, MD, MS, pedijatrijski neuroonkolog i prvi autor studije.
„Prethodne studije su sprovedene prvenstveno kod odraslih i znamo da se dečji tumori mogu predstaviti i ponašati drugačije.“ Na primer, verovatnije je da će pedijatrijski solidni tumori biti vođeni osnovnim promenama zametne linije – promenama koje se mogu preneti na buduće generacije – koje povećavaju rizik od raka.
Prethodne studije hordoma otkrile su da je primarni genetski defekt u jednom podtipu bolesti, slabo diferenciranom pedijatrijskom hordomu, gubitak SMARCB1, gena koji kodira ključnog člana SVI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, koji je grupa proteina koji se povezuju. da preoblikuje način na koji je DNK upakovana unutar ćelije.
Iako su postojali dodatni genetski faktori rizika i somatske (stečene) mutacije identifikovane u tumorima drugih podtipova, nije postojao zajednički biološki mehanizam koji povezuje sve ove varijante. Štaviše, prethodne genomske studije hordoma fokusirale su se samo na genom nuklearne DNK, zanemarujući u potpunosti genom mitohondrijalne DNK.
Istraživački tim CHLA je ranije identifikovao i objavio jake uzročne i doprinosne uloge varijanti mitohondrijske DNK u različitim pedijatrijskim karcinomima.
U ovoj studiji, oni su izvršili ispitivanje dualnog genoma sekvenciranjem kodirajućih regiona (egzona) svih gena u genomu nuklearne DNK, kao i celokupnog mitohondrijalnog DNK genoma, od 29 uzoraka tumora hordoma od 23 pedijatrijska pacijenta. Zbog retkosti hordoma, ove uzorke je dalo šest različitih akademskih medicinskih centara širom zemlje.
Da bi utvrdio da li su njihovi nalazi jedinstveni za pedijatrijski hordom, koautor dr Hesamedin Hakimjavadi, naučnik kliničke bioinformatike u CHLA, analizirao je niz podataka sekvenciranja čitavog genoma od 93 hordoma i njihovih odgovarajućih normalnih tkiva izvedenih iz grupe od 80 odrasli pacijenti sa hordomom na bazi lobanje.
Pokazalo se da tumori kod pet od 23 pedijatrijska pacijenta sa hordomom (22%) nose kratke inframe umetanja i delecije (indeli) u genu ARID1B. Iste mutacije su pronađene u normalnom tkivu kod jednog od pet pacijenata. Kompjuterske studije su pokazale veliku verovatnoću da su poreklom iz zametne linije kod preostalih pacijenata, što ih implicira kao faktore rizika za pedijatrijski hordom.
Značajan deo odraslih pacijenata sa hordomom (5%) nosio je uporedive nasledne ARID1B indele. Iako je ovo bio manji broj nego kod pacijenata sa pedijatrijskim hordomom, i dalje je bio značajno veći nego što je prijavljeno u opštoj populaciji. Gen ARID1B kodira člana SVI/SNF kompleksa, slično SMARCB1.
„Ovi nalazi impliciraju uobičajeni put bolesti u različitim podtipovima hordoma koji mogu promeniti ekspresiju gena kroz defekte u kompleksu remodeliranja hromatina SVI/SNF“, kaže dr Jaclin Biegel, direktor Centra za personalizovanu medicinu i stariji autor studije .
Istraživački tim je takođe otkrio značajan broj mutacija mitohondrijalne DNK (mtDNK) u uzorcima pedijatrijskih hordoma. Ove mutacije su posebno obogaćene NADH (geni mitohondrijalnog kompleksa 1). Analiza podataka iz kohorte hordoma odraslih otkrila je slične promene mtDNK u genima Kompleksa 1.
„Ova studija implicira potencijalnu interakciju remodeliranja hromatina i metabolizma mitohondrija u nastanku hordoma“, kaže dr Gai, direktor bioinformatike, Centra za personalizovanu medicinu, i viši autor studije.
„Zbog toga će biti izuzetno interesantno razumeti kako ovo može da podstakne rast ovih tumora. Otkrivanje ovoga može biti ključni prvi korak za razvoj ciljanih i efikasnijih terapija za hordome i kod pedijatrijskih i kod odraslih pacijenata.“
