Tim naučnika i lekara predvođen Klivlendskom klinikom otkrio je da protein kontrolne tačke imuniteta VISTA može direktno da isključi T-ćelije koje se bore protiv tumora tokom imunoterapije i da se odupre lečenju.
Studija, objavljena u Science Immunologi, objašnjava da VISTA može da se veže za protein koji se zove LRIG1 u T ćelijama, za koji se ranije smatralo da samo podstiče razvoj kostiju i masti.
Kada se VISTA veže za LRIG1, otkrili su istraživači, LRIG1 šalje signale koji potiskuju replikaciju T ćelija, preživljavanje i funkciju. Ova interakcija se može desiti između molekula na tumorskim ćelijama i na T ćelijama, molekula na zdravim ćelijama i T ćelijama, pa čak i između molekula na istoj T ćeliji.
Njihov pretklinički rad sugeriše da blokiranje funkcije LRIG1 može zaustaviti rast tumora kod mnogih karcinoma. Kod humanog melanoma i raka endometrijuma, ekspresija LRIG1 u T ćelijama povezanim sa tumorom bila je u korelaciji sa otpornošću na imunoterapiju.
VISTA modulira imuni odgovor zdravih ćelija kako bi ih sprečio da napadnu naša tela, štiteći nas od autoimunih problema. Međutim, studije grupe koju je predvodila dr Li Lili Vang sa klinike Klivlend, pokazale su da tokom imunoterapije VISTA narušava imunološku aktivaciju i sprečava T ćelije da napadaju ćelije raka.
Farmaceutske kompanije pokušale su da naprave terapijske lekove koji bi blokirali VISTA da radi tokom imunoterapije. Uspeh je ograničen, jer teren još uvek ne zna tačno kako VISTA funkcioniše.
Nalazi ove studije prate još jedno otkriće iz laboratorije dr Vanga, translacionu hematologiju i onkologiju, koje je pokazalo da VISTA indirektno potiskuje naš imuni sistem promovišući ćelije koje se nazivaju supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC) za koje je poznato da blokiraju funkciju T-ćelija. .
„Naša dva otkrića zajedno stvaraju paradigmu koja objašnjava kako VISTA može da deluje kao ‘super negativac’ koji koristi mnogo različitih oružja da umanji antitumorske odgovore tokom lečenja raka,“ kaže dr Vang. „Ovo je uvid koji proizvođači lekova moraju da razmotre ako žele da povećaju stope odgovora na lečenje do svog punog potencijala.“
Imunoterapija i terapije imunoloških kontrolnih tačaka bile su veliki napredak u lečenju raka, pružajući nadu za pojedince pogođene ranije neizlečivim karcinomom. Ali sa stopom odgovora od samo 20%–30% i visokim stopama recidiva, dr Vang kaže da ima još mnogo prostora za poboljšanje.
„Proučavanje molekularnog aspekta kako LRIG1 funkcioniše kao VISTA receptor na T ćelijama može pružiti uvid u to kako uspešno blokirati VISTA i poboljšati kliničke ishode pacijenata koji ne reaguju na postojeće imunološke terapije“, kaže glavni prvi autor Hieu Minh Ta. , Dr.
Ovaj projekat je bio saradnja između laboratorija koje su predvodili dr Vang i Timoti Čen, MD, Ph.D., predsedavajući Centra za imunoterapiju i preciznu imuno-onkologiju klinike u Klivlendu, direktor Globalnog centra za imunoterapiju i predsedavajuća Šeika Fatima bint Mubarak u imunoterapiji. Rad ima četiri koautora: postdoktorande Dr. Ta i Dia Roi, Ph.D.; naučni saradnik dr Keman Zhang; i projektno osoblje Tiler Alban, Ph.D.
Naučnici su blisko sarađivali sa lekarima uključujući Brajana Gastmana, doktora medicine, hirurškog onkologa Klivlendske klinike i patologa raka Univerziteta Kejs Vestern Reserv, Stefani Avril. Dr. Gastman i Avril dali su istraživačkom timu uzorke melanoma i endometrijuma za proučavanje ekspresije LRIG1.
Rezultati su bili upečatljivi. Pacijenti koji su bili otporniji na imunoterapiju imali su više nivoe LRIG1 u T ćelijama koje se bore protiv tumora.
„Naši nalazi u uzorcima karcinoma kod ljudi informišu i podržavaju odluku da se krene na LRIG1 kao potencijalnu metu leka za nove terapije imunoloških kontrolnih tačaka“, kaže dr Dia Roj, koautor studije.
Laboratorija sada sarađuje sa mnogim dodatnim kliničarima širom Klivlendske klinike kako bi saznali više o tome kako osa VISTA/LRIG1 funkcioniše u regulisanju imunoloških odgovora protiv različitih tipova raka, uključujući rak pluća i rak dojke. Oni očekuju da kombinovanje VISTA-specifičnih inhibitora sa postojećim imunoterapijama može smanjiti otpornost i recidiv i poboljšati preživljavanje pacijenata sa rakom.
