Relapsi uobičajenog oblika leukemije mogu se sprečiti nakon novih istraživanja koja su identifikovala kako rak razvija otpornost na tretmane prve linije.
Istraživanje objavljeno u iScience od strane istraživača sa Univerziteta u Birmingemu, Instituta za istraživanje raka (ICR), Univerziteta Njukasl, Centra za pedijatrijsku onkologiju Princess Makima i Univerziteta u Virdžiniji identifikovali su promene u mutiranom obliku akutne mijeloične leukemije (AML) uzorci pacijenata kod kojih je došlo do recidiva nakon što su primili terapiju inhibitorima FLT3.
Tim je otkrio da je rezistentni rak regulisao višestruke druge signalne puteve kako bi prevazišao dejstvo leka i da je genetska promena mogla da se replicira u laboratorijskim testovima.
Ovi eksperimenti su otkrili da ciljanjem na proteine porodice RAS, korišćenjem inhibitora malog molekula koji je razvijen na ekranu hemijske biblioteke koristeći paratop inhibitornog intracelularnog antitela od strane tima Terrija Rabbittsa na Veatherall institutu za molekularnu medicinu Univerziteta u Oksfordu i ICR, povećava se signalizacija više nije spasavao ćelije od ćelijske smrti.
Tim je identifikovao da su faktori transkripcije AP-1 i RUNX1 u srcu posredovanja rezistencije na lekove. Ova dva faktora sarađuju i vezuju se za svoje ciljne gene zajedno, ali samo u prisustvu signalizacije faktora rasta. Lekovi koji ciljaju FLT3 ponovo povezuju ćeliju, što dovodi do regulacije drugih gena povezanih sa signalnim putem, koji su zatim obnovili vezivanje AP-1 i RUNX1.
Lečenje RAS-a, koji je ključna komponenta u višestrukim signalnim putevima, sprečilo je ovu obnovu vezivanja RUNX1, i stoga signalizacija faktora rasta više nije spasla ćelije raka od smrti.
Profesor Constanze Bonifer sa Instituta za rak i genomske nauke Univerziteta u Birmingemu, koja je upravo preuzela poziciju na Univerzitetu u Melburnu, i jedan je od starijih autora rada, rekla je,
„Farmaceutska industrija je polagala velike nade da će lekovi koji ciljaju aberantne receptore faktora rasta, kao što je FLT3-ITD, sprečiti ljude od recidiva. Međutim, ćelije raka su pametne i preuređuju svoju mašineriju za kontrolu rasta da koriste druge faktore rasta prisutne u telu. Članovi porodice RAS sprečavaju da se rak ponovo poveže i koristi različite signalne puteve kako bi izbegao smrt ćelije.“
Inhibitori malih molekula koji se koriste za ciljanje RAS u ovoj studiji razvijeni su korišćenjem tehnologije intracelularnih antitela. Ova tehnologija uključuje skrining velikog broja fragmenata antitela da bi se identifikovali oni koji se vezuju za ciljni protein u ćelijama i sprečile njihove interakcije protein-protein.
Inhibitori malih molekula se mogu pregledati iz hemijskih biblioteka koje stupaju u interakciju sa delovima ciljnog proteina gde se ovi fragmenti antitela vezuju (paratop). Zbog neuporedive prirodne specifičnosti ovih fragmenata antitela, ova tehnologija (nazvana tehnologija izvedena iz antitela ili Abd tehnologija) se može koristiti za ciljanje proteina koji se teško leče i identifikaciju novih delova proteina koji mogu biti ciljani da bi se sprečile interakcije protein-protein.
Profesor Terri Rabbitts sa Instituta za istraživanje raka koji je razvio ove lekove rekao je: „Snaga pristupa tehnologije izvedenog iz antitela je u tome što se intracelularna antitela mogu odabrati za u suštini bilo koji protein. Zauzvrat, njihova specifična mesta vezivanja mogu se koristiti za odabir hemijskih jedinjenja za otkrivanje lekova protiv proteina koji se teško unose u lek.
„Smatralo se da se mutantni RAS ne može lečiti, ali Abd tehnologija je olakšala razvoj jedinjenja koja vezuju RAS koja se koriste u trenutnoj studiji ponovnog povezivanja ćelija raka. Abd tehnologija će omogućiti razvoj nove generacije lekova koji se teško leče i suštinski poremećeni proteini“.
AML sa mutacijom FLT3-ITD javlja se kod skoro 30% svih pacijenata i veoma je agresivna bolest sa lošom prognozom. Ova genetska promena izaziva ekspresiju mutantnog receptora faktora rasta koji je uvek aktivan i stoga ćelije raka koje ga eksprimiraju nekontrolisano rastu. Dok se inhibitori koji specifično ciljaju na FLT3 protein sada koriste u klinici, pacijenti koji se leče ovim inhibitorima često imaju recidiv.
