Pojedinci sa Daunovim sindromom, genetskim stanjem uzrokovanim utrostručenjem ljudskog hromozoma 21, takođe poznatom kao trizomija 21, pokazuju veoma visok rizik od hospitalizacije i smrtnosti nakon razvoja plućnih infekcija. Respiratorna bolest je na drugom mestu posle urođenih srčanih mana kao uzrok smrti dece sa Daunovim sindromom, a patologija donjih disajnih puteva je najčešći uzrok akutnog prijema u bolnicu u ovoj populaciji. Štaviše, odrasli sa Daunovim sindromom imaju mnogo veći rizik od hospitalizacije i smrti od COVID-19. Uprkos mnogim istraživačkim naporima, mehanizmi pomoću kojih trisomija 21 izaziva ove efekte su nejasni.
U nedavnoj studiji objavljenoj u iScience, multidisciplinarni tim naučnika sa Univerziteta u Pitsburgu, Instituta Linda Crnic za Daunov sindrom na Univerzitetu Kolorado i Medicinskog fakulteta Icahn na planini Sinai u Njujorku izveštavaju o nizu studija koje osvetljavaju dva glavna mehanizma u osnovi visokog rizika od plućnih infekcija kod Daunovog sindroma: loša cilijarna funkcija i imunološka hiperreaktivnost.
Istraživački tim, predvođen dr Kambezom H. Benamom, završio je seriju eksperimenata koristeći sofisticirani sistem kulture ćelija koji oponaša uslove sluznice disajnih puteva, kao i mišji model Daunovog sindroma. Prvo ključno zapažanje iz eksperimentalne paradigme ćelijske kulture bilo je da trisomija narušava broj i funkciju ćelijskih dodataka poznatih kao cilije u ključnim ćelijama koje oblažu disajne puteve. Cilije, koje su pokretne ćelijske izbočine sa ključnim funkcijama u kretanju tečnosti i uklanjanju ostataka izvan ćelije, pronađene su u manjem broju i da su tukle sa manjom učestalošću u ćelijama sa utrostručenim genima.
„Ovaj defekt u cilijarnoj funkciji mogao bi smanjiti kapacitet respiratornog trakta da očisti sluz i virusne čestice, što bi moglo uticati na biodinamiku gornjih disajnih puteva tokom virusne infekcije, potencijalno dovesti do opasnog nakupljanja tečnosti u plućima“, objašnjava dr. Benam.
Drugo ključno zapažanje iz ovih eksperimenata je da kada su bile izložene uobičajenom soju virusa gripa, ćelije sa utrostručenim genima prekomerno proizvode mnoge inflamatorne molekule, uključujući faktore uključene u regrutovanje imunih ćelija u pluća. Iako su ćelije sa utrostručenim genima proizvele isti broj virusnih čestica, njihova imunološka reakcija je očigledno bila pogoršana.
„Ova imunološka preterana reakcija može biti veoma opasna tokom virusne infekcije pluća, što dovodi do masivnih imunoloških infiltrata koji uzrokuju više štete nego koristi, na kraju ugrožavajući funkciju pluća“, opisuje Keli Salivan, dr. sa Instituta Linda Crnić za Daun sindrom i koautor studije.
Novi rezultati osvetljavaju potencijalne strategije za suzbijanje štetnih efekata trisomije 21 tokom infekcije pluća. „Ovi rezultati doprinose rastućem broju dokaza koji ukazuju na to da imunološka hiperreaktivnost može izazvati mnoge zdravstvene probleme kod Daunovog sindroma i opravdava testiranje terapija koje bi mogle da povrate imunološku ravnotežu u ovoj populaciji“, kaže dr Hoakin Espinosa, izvršni direktor. Direktorka Instituta za Daun sindrom Linda Crnić i koautor studije.
„Trenutno izvodimo klinička ispitivanja testiranja klase imunomodulatornih lekova poznatih kao JAK inhibitori za višestruke terapeutske krajnje tačke kod Daunovog sindroma, a novi rezultati ove studije ukazuju da bi ovi lekovi mogli da poboljšaju zdravlje pluća, čak i tokom virusne infekcije, kao što je to je pokazano u opštoj populaciji kada su JAK inhibitori odobreni za teške slučajeve COVID-19 tokom pandemije“, dodaje Espinosa.
Istraživački tim je identifikovao mnoge važne buduće pravce, uključujući analizu drugih plućnih patogena, kao i testiranje različitih imunomodulatornih agenasa u modelu miša i u naprednim ćelijskim modelima Daunovog sindroma.
„Radujemo se što ćemo dati dodatni važan doprinos razumevanju zdravlja pluća i bolesti kod Daunovog sindroma, sa jasnim potencijalom da koristi ovoj populaciji tokom čitavog životnog veka,“ kaže dr Benam.
