Neopioidni dizajnerski molekul za lečenje hroničnog neuropatskog bola smirivanjem hiperaktivnih neurona koji osećaju bol u perifernom nervnom sistemu dao je obećavajuće rezultate u pretkliničkoj studiji koju su sproveli istraživači sa Veill Cornell Medicine i Burke Neurološkog instituta.
U studiji, objavljenoj 2. avgusta u British Journal of Anesthesia, otkriveno je da prvi u klasi lek koji je konceptualizovao vodeći autor dr Garet Tibs funkcioniše u skladu sa svojim dizajnom i na molekularnom nivou i kao očigledno nuspojava -bez bola kod pacova.
„Sa jednom dozom ili sa sedam dana dnevnog doziranja, videli smo značajan preokret neuropatskih znakova bola kod glodara“, rekla je ko-stara autorka dr Dajana Vilis, pomoćnica direktora Burke neurološkog instituta i docentka neuronauke. u Institutu za istraživanje mozga i uma porodice Feil u Veill Cornell Medicine. „Takođe nismo primetili znakove srčanih neželjenih efekata, sedacije ili zavisnosti.“
„Ovo su ohrabrujući rezultati i ako buduća pretklinička istraživanja budu dobro prošla, prijavićemo se da započnemo početno kliničko ispitivanje“, rekao je ko-stariji autor studije dr Piter Goldštajn, profesor anesteziologije na Veill Cornell Medicine i anesteziolog u NevIork-Presbiterian/Veill Cornell Medical Center.
Neuropatski bol često nastaje usled oštećenja neurona u perifernom nervnom sistemu, mreže nerava izvan mozga, i procenjuje se da utiče na desetine miliona ljudi širom sveta. Poznato je da je teško efikasno lečiti: trenutne terapije prve linije, uključujući antiepileptički gabapentin i antidepresiv duloksetin, ne funkcionišu dobro i imaju značajne neželjene efekte.
Opioidni lekovi protiv bolova su takođe relativno neefikasni protiv hroničnog neuropatskog bola i imaju još gore potencijalne neželjene efekte, uključujući zavisnost i rizik od fatalnog trovanja.
Novi pristup je proizašao iz slučajne konvergencije različitih linija istraživanja i tangencijalnog uvida zasnovanog na okeanografiji.
Jedno kritično rano zapažanje je pokazalo da je neuropatski bol koji nastaje zbog hiperekscitabilnosti perifernih neurona delimično olakšan abnormalnim nivoom aktivnosti porodice proteina, nazvanih HCN jonski kanali, koji obuhvataju ćelijsku membranu neurona. Kanali HCN1 i HCN2 se sada smatraju najrelevantnijim ciljevima za lečenje perifernog neuropatskog bola, ali shvatanje da je to obećanje problematično. HCN2 kanali su takođe široko izraženi u tkivima srca, a i HCN1 i HCN2 kanali se nalaze u velikoj meri u mozgu.
Stoga, ciljanje na HCN2, ili ciljanje na HCN1 sa lekom koji ulazi u mozak, može izazvati značajne srčane ili neurološke nuspojave.
Odvojeno, grupa dr Goldštajna je otkrila da je anestetik propofol, bezbedan i široko korišćen lek za koji se obično smatra da deluje pojačavanjem aktivnosti različite klase jonskih kanala zvanih GABA A receptori koji inhibiraju neuronsku aktivnost, takođe efikasan inhibitor centralni HCN kanali sa jakom preferencijom za HCN1.
Na osnovu ovih otkrića, dr Tibs je pretpostavio da ako se odgovarajuće hemijsko „sidro“ može vezati za propofol, molekul ne samo da bi bio isključen iz mozga, već bi na periferiji funkcionisao i kao „molekularna batisfera“. Sa „sidrom“ zarobljenim izvan ćelije, vezan propofol bi mogao slobodno da „potone“ u ćelijsku membranu periferne nervne ćelije i utiša ugrađene HCN1 kanale.
„Na neki način to je bila smešna ideja, ali ono što sadašnji rad pokazuje jeste da sa pravom grupom saradnika smešno može postati stvarnost“, rekao je dr Tibs, viši naučni saradnik za anesteziologiju u Veill Cornell Medicine. „Na taj način, verujemo da smo stvorili potencijalni klinički antihiperalgetik, utirući put za razvoj čitave klase novih terapeutika koji se mogu izgraditi da ciljaju bilo koji protein ugrađen u perifernu membranu od terapeutskog interesa.“
Na osnovu rada dr. Tibbs i Goldstein objavili su 2013. godine i računarskim modeliranjem i elektrofiziološkim studijama, rezultirajući novi lek, BP4L-18:1:1, ima prava molekularna svojstva da bude efikasan lek. Kritično, testovi oralne formulacije na glodarima, pogodnih za isporuku u obliku tableta, pokazali su efikasnost protiv neuropatskog bola, isključenje iz mozga i dobar bezbednosni profil.
„Rezultati opisani u ovoj studiji velikog uticaja ilustruju kritičnu ulogu koju igra Daedalus fond za inovacije, čija je misija da unapredi tehnologije u ranoj fazi i ubrza prevođenje do tačke u kojoj se smatraju spremnim za partnerstvo i privlačnim kandidatima za licenciranje i komercijalne poslove. razvoj“, rekao je Lari Šlosman, generalni direktor Kancelarije BioPharma saveza i istraživačke saradnje, koji je pokrenuo i nadgleda Daedalus fond za inovacije.
„Radujemo se što će ova imovina postići svoju sledeću vrednost i napredovati kroz svaku fazu razvoja i komercijalizacije.
„Naš kandidat za lek BP4L-18:1:1 ima potencijal da transformiše pejzaž lečenja za milione ljudi koji žive sa hroničnim neuropatskim bolom“, rekao je osnivač Akelosa dr Stiven Foks. „Za razliku od narkotika koji izazivaju zavisnost, ovaj molekul zapravo leči bol u njegovom osnovnom uzroku bez ikakvih štetnih nuspojava. Ova prekretnica pokazuje vitalni dokaz koncepta i predstavlja novu granicu u terapiji.“
