Tim predvođen istraživačima sa Medicinskog fakulteta Bejlor približava se ispunjenju obećanja o personalizovanoj terapiji raka dojke sa strategijom za predviđanje najverovatnijeg odgovora raka na specifičan manje toksičan režim lečenja.
U ovoj studiji objavljenoj u Clinical Cancer Research, naučnici su razvili i potvrdili u kliničkim ispitivanjima test multiparametarskog molekularnog klasifikatora da bi sa visokim stepenom pouzdanosti predvideli koji će pacijenti sa HER2-pozitivnim (HER2+) karcinomom dojke biti kandidati za samo anti-HER2 terapiju. bez potrebe za hemoterapijom. Molekularni klasifikator takođe precizno identifikuje pacijente čijim tumorima može biti potrebna hemoterapija ili druge ciljane terapije.
„HER2+ rak dojke, koji predstavlja otprilike jedan od svakih pet karcinoma dojke, izražava visoke nivoe HER2 proteina i fiziološki zavisi od obilja ovog proteina da brzo raste i metastazira ili se širi na druge organe“, rekao je ko-korespondentni autor dr. Rachel Schiff, profesor medicine i molekularne i ćelijske biologije i član Lester i Sue Smith centra za dojke i Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center u Bejloru. „Istorijski gledano, HER2+ rak dojke lečen je samo hemoterapijom, ali su rezultati pacijenata bili loši. Ovo se promenilo kasnih 1990-ih kada je uvođenje anti-HER2 terapije, lekova koji blokiraju efekte rasta HER2, transformisalo lečenje ove bolesti.“
Laboratorija Schiff-Osborne i kolege, zajedno sa autorom dr Mothaffarom F. Rimavijem, profesorom medicine, izvršnim medicinskim direktorom i ko-liderom Programa za borbu protiv raka dojke Dan L Duncan Comprehensive Cancer Centra, godinama najviše proučavaju efikasan pristup lečenju HER2+ raka dojke.
Prethodno su utvrdili da je specifično ciljanje HER2 proteina sa dva anti-HER2 leka (lapatinib i trastuzumab) pre operacije rezultiralo potpunim odgovorom – što znači nestanak svih karcinoma dojke – u oko 25-30% slučajeva do te mere da hemoterapija, koja je obično deo lečenja, više nije bila potrebna, štedeći pacijente toksičnih efekata i troškova hemoterapije. Izazov je bio identifikovati tih 30% u vreme postavljanja dijagnoze.
„Ovi nalazi sugerišu da je podskup HER2+ karcinoma dojke toliko zavisan od HER2 i da bi identifikacija takvih pacijenata omogućila pristup deeskalacije terapije“, rekao je Rimavi. „Potom smo radili na razvijanju strategije koja bi nam omogućila da razlikujemo pacijente koji bi reagovali na anti-HER2 tretman bez hemoterapije od onih kojima bi bila potrebna hemooterapija.“
„Uspešno smo razvili i nezavisno potvrdili multiparametarski molekularni test na uzorcima iz tumora koji nam pomaže da predvidimo u vreme dijagnoze najverovatniji odgovor tumora samo na anti-HER2 terapiju bez hemoterapije, tako da identifikujemo pacijente koji mogu imati koristi od hemoterapije. štedeći samo dualnu HER2 ciljanu terapiju“, rekao je prvi autor dr Jamunarani Veeraraghavan, docent Lester i Sue Smith Centra za dojke i član Dan L Duncan Comprehensive Cancer Centra u Bejloru.
Molekularni klasifikator ima tri komponente. „Prva komponenta meri koliko je HER2 gena i proteina u ćelijama raka i da li je ekspresija homogena u celom tumoru“, rekao je Veeraraghavan. „Sve tumorske ćelije moraju da eksprimiraju visoke nivoe HER2 za veće šanse za potpuni odgovor.“
Druga komponenta analizira da li kancer izražava skup gena koji odražavaju zavisnost rasta raka od HER2 (koji se naziva HER2-obogaćen). Konačno, treća komponenta gleda u gen PIK3CA. Mutacije u ovom genu zaobilaze puteve vođene HER2, obezbeđujući alternativne molekularne puteve za rast ćelija raka kada je HER2 protein blokiran.
„Testirali smo naš molekularni klasifikator na uzorcima tumora iz dva naša prethodna klinička ispitivanja“, rekao je Veeraraghavan. „Da bi bio kandidat za HER2 terapiju bez hemoterapije, tumor mora ispuniti sve gore navedene karakteristike.
„Pored identifikacije pacijenata koji mogu imati koristi samo od dvostruke HER2 ciljane terapije, klasifikator takođe može precizno identifikovati pacijente čiji tumori nisu zavisni od HER2 i stoga možda nisu dobri kandidati za deeskalaciju lečenja (bez hemoterapije), što je ključno za siguran pristup deeskalaciji“, rekao je Šif.
„Tradicionalno, u nastojanju da eliminišemo tumor, pacijentima dajemo agresivnije tretmane, ali oni takođe povećavaju toksičnost i utiču na kvalitet života pacijenata“, rekao je Veeraraghavan. „Ali kada pružamo personalizovani tretman, pacijentima dajemo ono što im je potrebno za lečenje tumora, a ne više, minimizirajući posledice na njihov kvalitet života. Ovo je važan aspekt precizne medicine koji ne želimo da propustimo.“
„Proučavanje biologije tumora nam govori šta bi bilo potrebno da se tumor eliminiše. Naši nalazi snažno podržavaju da je bezbedno smanjenje lečenja moguće“, rekao je Rimavi. „Sledeće vreme procenjujemo molekularni klasifikator u prospektivnom kliničkom ispitivanju kako bismo dalje potvrdili njegovu kliničku korisnost. Ako bude validiran prospektivno, naš klasifikator može funkcionisati kao alat za molekularnu trijažu za siguran i odgovarajući odabir pacijenata sa HER2+ karcinomom dojke za deeskalaciju lečenja.“
„Ovo otkriće je proizvod dugogodišnjeg istraživanja“, rekao je koautor dr C. Kent Osborne, Dudlei i Tina Sharp Chair for Cancer Research, profesor medicine-hematologije-onkologije i osnivački direktor Dan L Duncan Comprehensive Cancer Centar u Bejloru.
„Prvo smo primetili da je blokiranje HER2 sa dva različita leka u ćelijama raka dojke koje rastu u kulturi bilo bolje od jednog leka, a onda smo to potvrdili kod miševa sa HER2+ humanim tumorima. Tumori su brzo nestali kod svih miševa, nešto što nikada ranije nismo videli Zatim smo preneli ova otkrića na pacijente i pronašli isti brzi nestanak svih karcinoma kod otprilike trećine njih. Sada mislimo da imamo način da identifikujemo ove pacijente kako bismo mogli da im damo odgovarajući tretman za njihov rak umesto da dajemo isti tretman za sve pacijente.“
