Diskusije o raku često naglašavaju genetske mutacije koje pokreću bolest menjajući normalnu funkciju ćelijskih proteina. KRAS, na primer, normalno deluje kao prekidač za uključivanje/isključivanje za ćelijsku proliferaciju, ali mutacije gena – uobičajene kod raka pluća, kolorektalnog karcinoma i raka pankreasa – uzrokuju da taj prekidač ostane uključen.
Ipak, mutacije su samo polovina priče.
Interakcije između ovih genetskih mutacija i spoljnih faktora, kao što su povrede tkiva koje dovode do upale, preoblikuju identitet obe ćelije i njihovo lokalno okruženje na načine koji podstiču nastanak raka i brzi rast.
Kod raka pankreasa, ove promene počinju da se dešavaju brzo – u roku od 24 do 48 sati nakon oštećenja tkiva. Događaju se predvidljivo. I oni u velikoj meri proširuju sposobnost nekih ćelija da komuniciraju i komuniciraju sa obližnjim ćelijama.
To su bili nalazi nove studije objavljene 11. maja u časopisu Science od strane međunarodnog istraživačkog tima predvođenog istražiteljima Sloan Kettering instituta u Memorijalnom centru za rak Sloan Kettering (MSK) i IRB Barcelona. Istraživanje je kombinovalo sofisticirane genetski modifikovane modele miša i napredne računarske metode za mapiranje najranijih stanja ćelija koje dovode do duktalnog adenokarcinoma pankreasa (PDAC), najčešćeg tipa raka pankreasa.
Dok petogodišnja stopa preživljavanja za rak pankreasa raste u poslednjih nekoliko godina, ona ostaje prilično niska – samo 12%, prema Mreži za akciju protiv raka pankreasa. Bolest se obično ne uhvati sve dok rak nije u uznapredovalom stadijumu i, delimično zahvaljujući napretku u lečenju drugih vrsta raka, rak pankreasa je treći vodeći uzrok smrti od raka.
Istraživanje nije imalo za cilj samo da rasvetli rane ćelijske događaje koje je teško proučavati koji dovode do raka pankreasa, već i da pronađe potencijalne mogućnosti za medicinsku intervenciju u ranijim stadijumima bolesti.
Sposobnost ćelija da odbace svoj prvobitni identitet i prilagode se naziva se plastičnost. A ova plastičnost je poboljšana upalom, otkrili su istraživači.
„Ove prekancerozne ćelije dobijaju sposobnost da šalju i primaju daleko više signala od normalne ćelije“, kaže kompjuterski biolog Dana Pe’er, dr, jedan od dva viša autora rada. „I videli smo da ovo nije slučajno – već je strukturirano. Vidite da se isti obrasci pojavljuju iznova i iznova kada izvodite eksperimente na različitim miševima.“
Studiju su vodili koautori Cassandra Burdziak, student doktorskih studija u Pe’er Lab, i Direna Alonso-Curbelo, Ph.D., bivša članica laboratorije ko-senior autora Scott Love, dr. ., koja sada vodi sopstvenu laboratoriju u IRB Barseloni.
Da bi proučavali poreklo i uticaje plastičnosti na ćelije koje eksprimiraju mutiranu verziju KRAS-a, naučnici su izvršili jednoćelijske analize na normalnim, zapaljenim, premalignim i malignim tkivima koristeći genetski modifikovan model miša dizajniran da precizno rekonstruiše mnoge aspekte raka pankreasa. kod ljudi — od njegovih najranijih početaka do metastaza.
„Ovi modeli su nam omogućili da uhvatimo najranije promene u epitelnim ćelijama pankreasa kako su napredovale od zdravog ka malignom stanju“, kaže dr Lou, istraživač sa Medicinskog instituta Hauarda Hjuza i predsedavajući Programa za biologiju i genetiku raka u Sloanu. Kettering Institute. Analize jedne ćelije omogućile su istraživačima da razdvoje karakteristike subpopulacija pojedinačnih ćelija unutar pankreasa u svakoj fazi progresije i kako njihove interakcije dalje pokreću progresiju.
„Ovaj projekat je zahtevao značajnu količinu računarskih inovacija, od kojih je većinu predvodila Kasandra“, primećuje Pe’er, koji je takođe istraživač na Medicinskom institutu Hauard Hjuz i koji je na čelu Programa za računarsku i sistemsku biologiju na Institutu Sloan Ketering. „Morali smo da izmislimo niz novih metoda da odgovorimo na pitanja koja se obično ne postavljaju o plastičnosti, komunikaciji od ćelije do ćelije i progresiji tumora.“
Na primer, tim je izmislio novu klasifikaciju za merenje plastičnosti ćelije.
Tim je takođe otkrio da je povećana plastičnost dovela do poboljšanja gena povezanih sa komunikacijom od ćelije do ćelije: poput onih koji kodiraju ligande i receptore.
„U osnovi, ovo su geni koji omogućavaju ćelijama da šalju i primaju signale iz svog okruženja i sa drugim ćelijama“, kaže Pe’er. „Ovo daje ćeliji mogućnost da reaguje na signale koje normalna ćelija ne bi mogla. Oni takođe imaju poboljšanu sposobnost komunikacije sa imunim ćelijama, i, kao rezultat, imuni sistem oko ovih ćelija počinje da se menja. “
Pored toga, istraživači su uspeli da utvrde da se nekoliko subpopulacija ćelija, od kojih su neke prilično retke, transformišu u glavna čvorišta komunikacije, pokrećući povratnu petlju koja dovodi do razvoja i progresije raka pankreasa.
Studija predstavlja kulminaciju istraživanja koje je pokrenuo dr Alonso-Kurbelo, koji ima dugogodišnje interesovanje za detaljan opis molekularnog mehanizma kojim zapaljenje promoviše inicijaciju raka.
„Ovaj rad je bio istinsko partnerstvo između eksperimentalne nauke i računarske nauke“, kaže dr Alonso-Kurbelo.
Računski modeli su potvrđeni naknadnim eksperimentima. „Na primer, snimanje nam je pokazalo da su populacije ćelija za koje su računske metode govorile da međusobno razgovaraju bile znatno bliže jedna drugoj u tkivu“, kaže Burdziak.
Kroz dalje eksperimente, tim je uspeo da pokaže da ovi razgovori pokreću razvoj raka.
„Razvili smo nove modele miša da specifično blokiramo signalizaciju od ćelije do ćelije povezano sa neoplastičnom plastičnošću“, kaže dr Alonso-Kurbelo. „Ove analize su pokazale da ove ekspanzivne komunikacione mreže usmeravaju formiranje tumora pankreasa kod miševa.“
U celini, istraživanje pruža novo, detaljno razumevanje kako ćelije koje nose mutiranu kopiju KRAS gena dobijaju plastičnost i pokreću napredovanje raka kada su podvrgnute upali.
„Ovo pruža mapu puta koja može pomoći u razvoju strategija za otkrivanje ili čak sprečavanje tumora pankreasa pre nego što dostignu neizlečivu fazu“, kaže dr Lou. „I razumevanje kako komunikacione mreže ćelije do ćelije pokreću inicijaciju raka pankreasa obećava razvoj terapeutika koji će blokirati ili usporiti ranu progresiju raka, pa čak i potencijalno napredniju bolest.“
