Rak pankreasa je smrtonosan i teško ga je lečiti, delom zato što se često otkriva u uznapredovalom stadijumu; ukupne petogodišnje stope preživljavanja su oko 11%. Dve odvojene laboratorije u Dečjoj bolnici u Bostonu su uzele direktne pristupe ovom teškom karcinomu, i obe su otkrile neke veoma obećavajuće tragove.
Randolph Vatnick, doktor nauka, istraživač u Programu za vaskularnu biologiju, počeo je sa uvidom da je imunoterapija, pristup u nastajanju za različite vrste raka, u velikoj meri neuspešna kod raka pankreasa jer je mikrookruženje tumora – zaštitni „čahur“ koji okružuje tumor – luči više faktora koji blokiraju imune odgovore.
Vatnickov tim je ranije pokazao da prirodni protein, trombospondin-1 (Tsp-1), snažno inhibira rast različitih tumora. Takođe su pokazali da jedinjenje zvano prosaposin, i jedinjenja izvedena iz njega, mogu stimulisati Tsp-1 da blokira rast tumora. (Vatnik ih je licencirao Vigeo Therapeutics-u.) Ali tumori pankreasa su pametni: luče molekul zvan PRSS2 koji potiskuje Tsp-1.
Bez Tsp-1, mikrookruženje tumora stvara niz odbrana koje sprečavaju imuni sistem da obuzda rak. „Ove ćelije luče toliko agenasa koji ubijaju ili inhibiraju aktivaciju imunih ćelija da je teško ciljati sve njih“, kaže Vatnick. „Tumor može da raste bez straha od imunološkog sistema.
Ali kada je Vatnickov tim blokirao PRSS2 u ljudskim ćelijskim linijama raka i kod miševa, obnovili su ekspresiju Tsp-1, onemogućavajući mnoge odbrambene funkcije tumora u jednom potezu. Ovo je omogućilo imunološkom sistemu da suzbije rast tumora.
Još uzbudljivije, PRSS2 cirkuliše u krvi, što ga čini idealnim kandidatom za gađanje antitelima. I pošto on normalno ne mutira (samo je prekomerno izražen u tumorskim ćelijama), manja je verovatnoća da će rak razviti otpornost na lečenje. Ovaj pristup, opisan u Nature Communications, takođe bi mogao da funkcioniše za rak jajnika i trostruko negativan rak dojke, koji imaju slične strategije samozaštite, kaže Vatnick.
„Ako možemo da napravimo antitelo protiv PRSS2, to bi potencijalno moglo biti nova spasna linija za pacijente“, kaže on. Njegova laboratorija sada radi na razvoju antitela i razmatra strategije koje bi ga kombinovale sa prosaposinom i/ili imunoterapijom poput PD1 inhibitora.
dr Nada Kalani, istraživač u Odeljenju za endokrinologiju, zauzela je potpuno drugačiji pristup, postavljajući pitanje: „Šta je potrebno tumorima pankreasa da rastu?“ Ona se fokusirala na duktalni adenokarcinom pankreasa, agresivni rak koji se oslanja na neobične metaboličke puteve za dobijanje hranljivih materija.
Da bi podržali svoj rast, tumori pankreasa moraju stvarati velike količine jedinjenja koja se nazivaju poliamini. Kalaanijev tim je pokazao da tumorskom mikrookruženju nedostaje ključni sastojak, arginin, koji primorava tumore da pribegnu drugom metaboličkom putu. Taj put, koji se uglavnom koristi u detinjstvu i u crevima odraslih natašte, zahteva enzim poznat kao ornitin aminotransferaza ili OAT.
„Rak prevazilazi izazovno mikrookruženje osiromašeno argininom korišćenjem OAT-a za pravljenje poliamina“, objašnjava Kalani, koji je takođe pridruženi član Instituta Broad. „Ako ciljamo na OAT, možemo potisnuti rast tumora.“
Zaista, kada je Kalaanijev tim inhibirao OAT lekom zvanim 5-FMO, zaustavili su rast raka i u posudi i na modelima miševa.
Nalazi, objavljeni u časopisu Nature prošlog meseca, dodaju još jednu potencijalnu opciju za lečenje raka pankreasa. Ciljanje na OAT izbegava toksičnost, pošto normalnim ćelijama pankreasa nije potreban OAT da bi proizvele poliamine. Pošto je 5-FMO eksperimentalno korišćen u druge svrhe, Kalaani vidi veliki potencijal da prevede nalaze na klinici.
„Rakovi uvek pronađu način da se zaobiđu“, kaže Kalani. „Ali ako ciljamo na ovaj put, oni možda neće imati način da ga zaobiđu.“
